Ген HER2/neu¶

HER2/neu (также известный как ErbB2, CD340) — это ген, кодирующий белок-рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа, относящийся к семейству рецепторных тирозинкиназ ErbB. В норме ген HER2/neu участвует в регуляции клеточного роста, деления и дифференцировки, однако его амплификация (увеличение числа копий) или гиперэкспрессия (чрезмерная активность) в клетках эпителия приводит к неконтролируемой пролиферации и является одним из ключевых онкогенных драйверов при некоторых формах рака, в первую очередь рака молочной железы и желудка. Ген расположен на длинном плече 17-й хромосомы человека (локус 17q12).

¶История открытия

История изучения HER2/neu началась в 1980-х годах. В 1984 году группа учёных под руководством Роберта Вайнберга (Массачусетский технологический институт) выделила ген, вызывающий рак у крыс, и назвала его neu (от англ. neuroblastoma — нейробластома, из клеток которой он был впервые клонирован). Почти одновременно, в 1985 году, исследователи из Genentech (США) во главе с Акселем Ульрихом идентифицировали человеческий гомолог этого гена, который был назван HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2). В 1987 году группа Денниса Слэмона (Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе) впервые продемонстрировала корреляцию между амплификацией гена HER2/neu и плохим прогнозом при раке молочной железы, что положило начало разработке таргетной терапии.

¶Структура и функции гена

¶Генетическая организация

Ген ERBB2 (официальное название по номенклатуре HUGO) состоит из 30 экзонов и занимает около 40 тысяч пар оснований. Он кодирует белок из 1255 аминокислот, который является трансмембранным рецептором.

¶Белок p185HER2

Продукт гена — трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой около 185 кДа (отсюда обозначение p185). Структурно он включает три домена:

Внеклеточный (лиганд-связывающий) домен — отвечает за взаимодействие с другими рецепторами семейства ErbB (HER1/EGFR, HER3, HER4). В отличие от них, HER2 не имеет собственного известного лиганда, но является предпочтительным партнёром для гетеродимеризации.
Трансмембранный домен — фиксирует рецептор в клеточной мембране.
Внутриклеточный тирозинкиназный домен — обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки путём фосфорилирования тирозиновых остатков в белках-мишенях.

¶Физиологическая роль

В норме HER2/neu экспрессируется на низком уровне в эпителиальных клетках молочной железы, желудка, лёгких, яичников и других тканей. Его активация происходит при образовании гетеродимеров с другими рецепторами ErbB (например, HER3), что запускает каскад сигнальных путей, включая MAPK/ERK и PI3K/AKT, стимулирующих пролиферацию, миграцию и выживание клеток. В эмбриогенезе HER2 необходим для нормального развития сердца и нервной системы.

¶Патологическая роль: онкогенез

¶Амплификация и гиперэкспрессия

При злокачественной трансформации в некоторых опухолях происходит амплификация гена HER2/neu — увеличение числа его копий в геноме до нескольких десятков или сотен. Это приводит к гиперэкспрессии белка на поверхности клеток (до 2 миллионов копий на клетку против 20–50 тысяч в норме). Избыток рецепторов вызывает конститутивную (не зависящую от лиганда) активацию сигнальных путей, что способствует:

неконтролируемому делению клеток;
уходу от апоптоза (запрограммированной гибели);
усилению ангиогенеза (образования новых сосудов);
повышению инвазивности и метастатического потенциала.

¶Связь с конкретными видами рака

Рак молочной железы (РМЖ): около 15–20% всех случаев РМЖ характеризуются гиперэкспрессией HER2/neu. Этот подтип (HER2-позитивный) исторически ассоциировался с агрессивным течением и плохим прогнозом, но с появлением таргетной терапии прогноз значительно улучшился.
Рак желудка: амплификация HER2/neu выявляется в 10–20% случаев, особенно часто при интрамуральном типе (по классификации Лорена).
Другие опухоли: гиперэкспрессия HER2/neu встречается при раке яичников, эндометрия, лёгкого, мочевого пузыря, слюнных желёз, а также при некоторых формах колоректального рака, но с меньшей частотой.

¶Диагностика статуса HER2/neu

Определение статуса HER2/neu является обязательным для выбора тактики лечения при раке молочной железы и желудка. Используются два основных метода:

¶Иммуногистохимия (ИГХ)

Метод основан на окрашивании срезов опухоли антителами к белку HER2. Результат оценивается по шкале от 0 до 3+:

0 или 1+ — отрицательный статус (нормальная экспрессия);
2+ — пограничный результат (требуется подтверждение методом FISH);
3+ — положительный статус (гиперэкспрессия).

¶Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Метод определяет отношение числа копий гена HER2 к числу копий центромерного участка 17-й хромосомы (CEP17). Результат считается положительным при соотношении HER2/CEP17 ≥ 2,0 или при среднем числе копий гена ≥ 6,0 на клетку.

¶Таргетная терапия

Открытие роли HER2/neu привело к разработке первой в истории таргетной терапии солидных опухолей. Основные классы препаратов:

¶Моноклональные антитела

Трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с внеклеточным доменом HER2. Блокирует димеризацию рецептора и индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Одобрен FDA в 1998 году. Применяется в комбинации с химиотерапией и в качестве адъювантной терапии.
Пертузумаб (Перьета) — антитело, связывающееся с другим эпитопом HER2, препятствует гетеродимеризации с HER3. Используется в комбинации с трастузумабом.

¶Ингибиторы тирозинкиназы

Лапатиниб (Тайкерб) — малая молекула, обратимо ингибирующая киназные домены HER2 и EGFR. Применяется при метастатическом РМЖ, часто в комбинации с капецитабином.
Нератиниб (Нерлинкс) — необратимый ингибитор HER2 и EGFR, одобрен для адъювантной терапии HER2-позитивного РМЖ.
Туказатиниб (Тукса) — высокоселективный ингибитор HER2, активен при метастазах в головной мозг.

¶Конъюгаты антитело-лекарство (ADC)

Трастузумаб эмтанзин (Т-ДМ1, Кадсила) — конъюгат трастузумаба с цитотоксическим агентом DM1 (производное майтанзина). Доставляет токсин непосредственно в HER2-положительные клетки.
Трастузумаб дерукстекан (Т-ДХд, Энхерту) — конъюгат с ингибитором топоизомеразы I, показал высокую эффективность при низкой экспрессии HER2 (HER2-low).

¶Биосимиляры

С 2010-х годов на рынке появились биосимиляры трастузумаба (например, Гертикад, Огерцет), что повысило доступность терапии.

¶Прогностическое и предиктивное значение

Статус HER2/neu является одновременно прогностическим и предиктивным фактором:

Прогностическое значение: до эры таргетной терапии HER2-позитивный рак молочной железы имел худший прогноз по сравнению с HER2-отрицательным (более высокая частота рецидивов и метастазов, меньшая общая выживаемость).
Предиктивное значение: положительный статус HER2/neu предсказывает эффективность анти-HER2-терапии. При отсутствии гиперэкспрессии такие препараты неэффективны.

¶Критика и ограничения

Несмотря на успехи таргетной терапии, существуют проблемы:

Первичная и приобретённая резистентность: часть пациентов не отвечает на лечение, а у других развивается устойчивость через 6–12 месяцев.
Кардиотоксичность: трастузумаб может вызывать обратимую дисфункцию левого желудочка, особенно в комбинации с антрациклинами.
Гетерогенность опухоли: не все клетки в HER2-позитивной опухоли могут иметь одинаковый уровень экспрессии, что затрудняет диагностику и лечение.
Стоимость: таргетные препараты остаются дорогостоящими, что ограничивает их доступность в некоторых странах.

¶Интересные факты

Ген HER2/neu получил название «neu» от нейробластомы, из которой он был впервые клонирован у крыс, хотя его основная роль в онкологии связана с раком молочной железы.
Первый препарат трастузумаб был разработан компанией Genentech и одобрен FDA всего через 11 лет после открытия гена — рекордный срок для того времени.
В 2019 году FDA одобрило трастузумаб дерукстекан для лечения HER2-положительного рака молочной железы, а в 2022 году — для HER2-low рака, что расширило показания на пациентов с низкой экспрессией, ранее считавшихся HER2-отрицательными.
В России трастузумаб включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

¶Источники

Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235(4785):177-182.
Hudis C.A. Trastuzumab — mechanism of action and use in clinical practice. New England Journal of Medicine. 2007;357(1):39-51.
Wolff A.C., Hammond M.E.H., Schwartz J.N., et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2007;25(1):118-145.
Baselga J., Swain S.M. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nature Reviews Cancer. 2009;9(7):463-475.
Modi S., Saura C., Yamashita T., et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine. 2020;382(7):610-621.
Клинические рекомендации «Рак молочной железы» (Минздрав РФ, 2021).