Гиперлизинемия

Гиперлизинемия — это редкое наследственное метаболическое заболевание, относящееся к группе аминоацидопатий, характеризующееся повышенной концентрацией аминокислоты лизина в крови и других биологических жидкостях организма. Заболевание обусловлено дефицитом или сниженной активностью фермента, участвующего в катаболизме лизина, что приводит к его накоплению и развитию клинических симптомов, затрагивающих преимущественно нервную систему.

История

Впервые гиперлизинемия была описана в 1964 году американскими врачами и исследователями, которые наблюдали у нескольких пациентов с задержкой умственного развития и неврологическими нарушениями стойкое повышение уровня лизина в плазме крови. В последующие десятилетия были идентифицированы два основных типа заболевания, различающиеся по генетической природе и клиническому течению. К концу XX века были выяснены молекулярные механизмы дефекта ферментов, ответственных за метаболизм лизина, что позволило разработать методы диагностики и подходы к лечению.

Этиология и патогенез

Биохимия метаболизма лизина

Лизин — незаменимая аминокислота, поступающая в организм с пищей. Основной путь её катаболизма у человека включает несколько ферментативных реакций, в ходе которых лизин превращается в ацетил-КоА и другие соединения, используемые в энергетическом обмене. Ключевым ферментом этого пути является α-кетоглутарат-зависимая лизин-α-кетоглутаратредуктаза (сакхаринопиндегидрогеназа), которая в комплексе с другими белками катализирует первый этап распада лизина.

Типы гиперлизинемии

Выделяют два основных типа заболевания, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу:

• Гиперлизинемия I типа (классическая) — наиболее распространённая форма. Вызывается мутациями в гене AASS, кодирующем α-кетоглутарат-зависимую лизин-α-кетоглутаратредуктазу. Дефицит этого фермента приводит к блоку на начальном этапе катаболизма лизина, что вызывает его накопление в крови, моче и спинномозговой жидкости.
• Гиперлизинемия II типа — более редкая форма, связанная с дефицитом фермента сакхаринопиндегидрогеназы (также известного как аминопин-семиальдегид-дегидрогеназа). Мутации в гене ALDH7A1 приводят к нарушению последующих этапов метаболизма лизина, что также вызывает повышение уровня лизина, но может сопровождаться накоплением других метаболитов.

Патогенез

Повышение концентрации лизина в тканях, особенно в центральной нервной системе, оказывает токсическое действие. Считается, что лизин и его метаболиты (например, пипеколиновая кислота) нарушают работу нейронов, влияют на синтез нейромедиаторов и митохондриальную функцию. Длительное накопление приводит к повреждению белого вещества головного мозга, атрофии коры и задержке миелинизации.

Клинические проявления

Спектр симптомов гиперлизинемии варьирует от бессимптомных форм до тяжёлых неврологических нарушений. Клиническая картина может проявляться в раннем детском возрасте или оставаться незамеченной до подросткового периода.

Неврологические симптомы

• Задержка психомоторного развития (отставание в речи, моторике, обучении).
• Умственная отсталость различной степени тяжести.
• Судорожные приступы (чаще генерализованные тонико-клонические, но возможны и другие типы).
• Мышечная гипотония или спастичность.
• Нарушения координации (атаксия).
• Тремор и гиперкинезы.

Другие проявления

• Повышенная утомляемость, вялость.
• Нарушения поведения (агрессивность, гиперактивность).
• Рвота и отказ от еды в младенчестве.
• В редких случаях — поражение печени (гепатомегалия, повышение трансаминаз).
• У некоторых пациентов наблюдается склонность к инфекциям.

Варианты течения

• Тяжёлая форма — проявляется в первые месяцы жизни, характеризуется выраженной задержкой развития, эпилепсией, грубыми неврологическими дефицитами.
• Лёгкая форма — может протекать субклинически, с минимальными когнитивными нарушениями или без них, выявляется случайно при биохимическом скрининге.
• Бессимптомное течение — встречается редко, особенно при гиперлизинемии II типа, когда компенсаторные механизмы частично сохраняют активность фермента.

Диагностика

Биохимические методы

Основной метод диагностики — определение концентрации аминокислот в плазме крови (аминоацидограмма). Для гиперлизинемии характерно значительное повышение уровня лизина (обычно более 300–500 мкмоль/л при норме 100–200 мкмоль/л). В моче также может обнаруживаться повышенное выделение лизина и его метаболитов (например, пипеколиновой кислоты).

Генетическое тестирование

Для подтверждения диагноза и определения типа заболевания проводится молекулярно-генетическое исследование — секвенирование генов AASS (I тип) и ALDH7A1 (II тип). Выявление патогенных мутаций позволяет подтвердить наследственный характер болезни и провести медико-генетическое консультирование семьи.

Дифференциальная диагностика

Гиперлизинемию необходимо отличать от других аминоацидопатий (например, гиперглицинемии, болезни «кленового сиропа»), а также от вторичных причин повышения лизина (тяжёлые поражения печени, голодание, некоторые лекарственные воздействия). Для этого оценивают клиническую картину, уровень других аминокислот и метаболитов.

Лечение и прогноз

Диетотерапия

Основой лечения является строгая диета с ограничением поступления лизина. Поскольку лизин содержится во многих белковых продуктах, пациентам назначают специализированные низкобелковые смеси и исключают из рациона мясо, рыбу, яйца, молочные продукты, бобовые, орехи. Диета должна быть сбалансирована по другим аминокислотам и нутриентам, особенно в детском возрасте. Для контроля эффективности диеты регулярно измеряют уровень лизина в крови.

Медикаментозная терапия

• Специфических лекарственных средств, полностью устраняющих дефект фермента, не существует.
• Для снижения уровня лизина могут применяться препараты, связывающие аминокислоты в кишечнике (например, натрия бензоат, хотя его эффективность при гиперлизинемии ограничена).
• Симптоматическое лечение включает противосудорожные препараты (при эпилепсии), ноотропы, витамины группы B.

Прогноз

Прогноз зависит от формы заболевания, возраста начала лечения и степени поражения нервной системы. При раннем выявлении и строгом соблюдении диеты у детей с лёгкими формами возможно относительно благоприятное развитие с минимальными когнитивными нарушениями. При тяжёлых формах, особенно с поздним началом терапии, прогноз неблагоприятный — сохраняется глубокая умственная отсталость, эпилепсия, инвалидизация.

Эпидемиология

Гиперлизинемия относится к числу редких (орфанных) заболеваний. Точная частота в популяции не установлена, но оценивается как 1 случай на 100 000–200 000 новорождённых. В некоторых этнических группах (например, в Финляндии) частота может быть выше. Заболевание встречается с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола.

Источники

• Scriver, C. R., et al. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed., McGraw-Hill, 2001.
• Saudubray, J. M., et al. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 6th ed., Springer, 2016.
• Hoffmann, G. F., et al. Inherited Metabolic Diseases: A Clinical Approach. Springer, 2010.
• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) — записи #238700 (гиперлизинемия I типа) и #238710 (гиперлизинемия II типа).
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению наследственных аминоацидопатий (Минздрав РФ, 2021).