Гипофосфатазия — наследственное заболевание костей¶
Гипофосфатазия — редкое наследственное метаболическое заболевание, обусловленное дефицитом тканевого неспецифического щелочной фосфатаза (ТНЩФ) из-за мутаций в гене ALPL. Характеризуется нарушением минерализации костей и зубов, накоплением в крови и тканях неорганических пирофосфатов и пиридиновых метаболитов. Распространённость оценивается примерно в 1 случай на 100 000–300 000 новорождённых, хотя реальные цифры, вероятно, выше из-за трудностей диагностики.
¶Этиология и патогенез
Щелочная фосфатаза — фермент, гидролизующий неорганический пирофосфат, который является естественным ингибитором минерализации костной ткани. При гипофосфатазии активность фермента снижена, пирофосфат накапливается и блокирует рост кристаллов гидроксиапатита, что приводит к остеомаляции, гиперкальциурии и другим проявлениям.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген ALPL расположен на хромосоме 1 (1p36.12) и кодирует ТНЩФ. Описано более 400 патогенных мутаций этого гена. Тяжесть течения коррелирует с остаточной активностью фермента: чем она ниже, тем раннее и тяжелее манифестация.
¶Классификация
По возрасту дебюта выделяют шесть основных форм:
| Форма | Особенности |
|---|---|
| Перинатальная летальная | Тяжёлый дефект скелета, внутриутробные переломы, плоская лицевая деформация; обычно заканчивается смертью новорождённого |
| Перинатальная доброкачественная | Костные изменения без летального исхода |
| Младенческая | Дебют в первые 6 месяцев жизни, рахитоподобные изменения, гиперкальциемия |
| Детская | Позднее начало, потеря молочных зубов (анкилоз корней), рахит |
| Взрослая (ювенильная и поздняя) | Переломы, псевдо-переломы, остеомаляция, ранняя потеря зубов |
| Зубная форма | Изолированное поражение зубов, анкилоз корней молочных резцов |
¶Клинические проявления
Ключевые симптомы включают:
- Нарушение минерализации скелета: рахит у детей, остеомаляция и патологические переломы у взрослых.
- Потеря молочных зубов вследствие анкилоза корней — патогномоничный признак.
- Гиперкальциемия и гиперкальциурия (особенно у младенцев), нефрокальциноз.
- Кальцификация связок, боли в суставах и мышцах.
- При тяжёлых формах — задержка роста, деформации конечностей, черепа.
У взрослых заболевание нередко долго остаётся недиагностированным: пациенты годами наблюдаются с диагнозом «остеопороз», переносят повторные переломы без видимой причины.
¶Диагностика
Основной биохимический маркер — сниженная активность ТНЩФ в сыворотке крови (или в сухих пятнах крови у новорождённых). Дополнительно определяют повышенный уровень пиридинового альдегида (ПАЛ) и пиридиновой кислоты — специфических метаболитов, накапливающихся при дефиците фермента. Генетическое подтверждение — выявление двух патогенных мутаций в гене ALPL.
Рентгенологически выявляются признаки рахита или остеомаляции, псевдо-переломы (линии Лоозера), метафизарные изменения у детей.
¶Лечение
Специфическая терапия основана на применении асфотази альфы (酶-заместительная терапия рекомбинантной ТНЩФ), одобренной в 2015 году. Препарат снижает уровень пиридиновых метаболитов, улучшает минерализацию костей и клиническое состояние пациентов.
Симптоматическая помощь включает:
- Поддержание достаточного потребления кальция и витамина D (с осторожностью — риск гиперкальциемии).
- Физиотерапию, контроль переломов.
- Стоматологическое наблюдение.
Прогноз зависит от формы: перинатальная летальная форма несовместима с жизнью, тогда как пациенты со взрослой формой при адекватной терапии сохраняют нормальный образ жизни.
¶Эпидемиология в России
В России гипофосфатазия включена в перечень редких (орфанных) заболеваний. Диагностика осложнена малой осведомлённостью врачей, из-за чего средняя задержка постановки диагноза у взрослых пациентов составляет несколько лет. В отдельных регионах действуют программы раннего неонатального скрининга, включающие определение активности ТНЩФ в сухих пятнах крови.
¶Примечания
Гипофосфатазия — потенциально излечимое орфанное заболевание, демонстрирующее пример успешной разработки ферментзаместительной терапии для редких метаболических болезней.
Источники:
- Whyte M.P. Hypophosphatasia: etiology, nosology, and pathobiology // Bone and Mineral Research. — 2016.
- Мутации гена ALPL и клинические формы гипофосфатазии // Орфанные заболевания: практика.
- Рекомендации по диагностике и лечению редких костных заболеваний.