Глиома

Глиома — это общее название группы первичных опухолей головного и спинного мозга, происходящих из глиальных клеток — вспомогательных клеток нервной ткани, которые обеспечивают метаболическую поддержку, изоляцию и защиту нейронов. Глиомы составляют наиболее распространённую категорию первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и отличаются значительной гетерогенностью по гистологическому строению, степени злокачественности и клиническому течению. В зависимости от типа клеток-предшественников и молекулярно-генетических характеристик выделяют астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы и смешанные формы.

Классификация

Классификация глиом основывается на гистологических и молекулярно-генетических критериях, наиболее авторитетной является система Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), последнее пересмотренное издание которой вышло в 2021 году.

По гистогенезу (типу клеток)

• Астроцитомы — развиваются из астроцитов. Включают широкий спектр опухолей: от доброкачественных пилоидных астроцитом (I степени) до крайне злокачественных глиобластом (IV степени).
• Олигодендроглиомы — происходят из олигодендроцитов, клеток, образующих миелиновую оболочку аксонов. Характеризуются наличием мутаций IDH1/IDH2 и делеций 1p/19q.
• Эпендимомы — возникают из эпендимальных клеток, выстилающих желудочки мозга и центральный канал спинного мозга. Встречаются как в головном, так и в спинном мозге.
• Смешанные глиомы (например, олигоастроцитомы) — содержат элементы разных типов глиальных клеток, однако в современной классификации ВОЗ 2021 года этот диагноз ставится редко, так как молекулярные маркеры позволяют уточнить принадлежность.

По степени злокачественности (градация ВОЗ)

Система градации ВОЗ (от I до IV степени) отражает агрессивность опухоли и прогноз для пациента:

• I степень — доброкачественные, медленно растущие опухоли (например, пилоидная астроцитома). Хирургическое удаление часто приводит к полному излечению.
• II степень — диффузные, инфильтративные опухоли низкой степени злокачественности (например, диффузная астроцитома). Имеют тенденцию к рецидивам и прогрессии в более злокачественные формы.
• III степень — анапластические глиомы (например, анапластическая астроцитома). Характеризуются высокой клеточной атипией, митотической активностью и инфильтративным ростом.
• IV степень — наиболее злокачественные глиомы (например, глиобластома). Отличаются быстрым ростом, некрозами, пролиферацией сосудов и крайне неблагоприятным прогнозом.

Молекулярно-генетическая классификация

С 2016 года в классификацию ВОЗ включены молекулярные маркеры, которые имеют решающее значение для диагностики и прогноза:

• Мутации IDH1/IDH2 — характерны для большинства диффузных глиом II–III степени и вторичных глиобластом. Наличие мутации IDH является благоприятным прогностическим фактором.
• Коделеция 1p/19q — одновременная потеря короткого плеча хромосомы 1 и длинного плеча хромосомы 19. Является маркером олигодендроглиом и ассоциирована с лучшим ответом на химиотерапию.
• Амплификация EGFR — часто встречается в первичных глиобластомах (IV степень) и связана с агрессивным течением.
• Метилирование промотора MGMT — определяет чувствительность к алкилирующим агентам (например, темозоломиду) и улучшает прогноз при глиобластоме.
• Мутация H3F3A (H3K27M) — характерна для диффузных срединных глиом (в частности, таламуса и ствола мозга) у детей и подростков, ассоциирована с крайне неблагоприятным прогнозом.

Эпидемиология

Глиомы составляют около 30% всех первичных опухолей ЦНС и примерно 80% всех злокачественных опухолей головного мозга. Заболеваемость варьирует в зависимости от типа: глиобластома — наиболее частая злокачественная первичная опухоль мозга (около 50% всех глиом), с ежегодной заболеваемостью 3–4 случая на 100 000 населения. Пик заболеваемости глиобластомой приходится на возраст 65–75 лет. Диффузные астроцитомы и олигодендроглиомы чаще встречаются у людей среднего возраста (30–50 лет). У детей наиболее распространены пилоидные астроцитомы и диффузные срединные глиомы. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение примерно 1,3:1).

Этиология и факторы риска

Точные причины возникновения глиом до конца не установлены. Выделяют несколько факторов, повышающих риск:

• Ионизирующее излучение — единственный доказанный внешний фактор риска. Высокие дозы облучения (например, при лучевой терапии других опухолей головы) увеличивают вероятность развития глиом.
• Генетические синдромы — некоторые наследственные заболевания предрасполагают к глиомам: нейрофиброматоз I типа (связан с пилоидными астроцитомами), синдром Ли-Фраумени (мутация TP53), синдром Турко (мутация APC), синдром наследственной предрасположенности к глиомам с мутациями IDH1/IDH2.
• Иммуносупрессия — у пациентов после трансплантации органов или с ВИЧ-инфекцией риск несколько повышен.
• Аллергии и атопические заболевания — по некоторым данным, наличие аллергий может снижать риск развития глиом, но механизм этого явления неясен.
• Факторы окружающей среды — использование мобильных телефонов, диета, вирусные инфекции (например, цитомегаловирус) не имеют убедительных доказательств причинно-следственной связи.

Клиническая картина

Симптомы глиом зависят от локализации, размера опухоли и скорости её роста. Наиболее частые проявления:

• Головная боль — часто усиливается утром, может сопровождаться тошнотой и рвотой (признаки повышения внутричерепного давления).
• Эпилептические припадки — встречаются у 30–50% пациентов с глиомами низкой степени злокачественности и у 20–30% с глиобластомами.
• Очаговые неврологические симптомы — зависят от расположения опухоли: слабость в конечностях (гемипарез), нарушения речи (афазия), нарушения зрения, чувствительности, координации.
• Когнитивные нарушения — снижение памяти, внимания, изменения личности.
• Повышение внутричерепного давления — при больших опухолях или окклюзии ликворных путей.

Диагностика

Диагностика глиом включает несколько этапов:

• Нейровизуализация — магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением (гадолиний) является золотым стандартом. Глиомы низкой степени злокачественности обычно не накапливают контраст, выглядят как гиперинтенсивные очаги на T2-взвешенных изображениях. Злокачественные глиомы (глиобластома) характеризуются кольцевидным накоплением контраста, некрозом и перифокальным отёком. Компьютерная томография (КТ) используется реже, в основном для оценки кальцинатов (характерны для олигодендроглиом) или при противопоказаниях к МРТ.
• Хирургическая биопсия — получение образца ткани для гистологического и молекулярно-генетического анализа. Выполняется стереотаксическая биопсия или резекция опухоли.
• Гистологическое исследование — оценка клеточной атипии, митозов, некроза, пролиферации сосудов.
• Иммуногистохимия — определение экспрессии маркеров: GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок), IDH1 R132H, ATRX, p53, Ki-67 (индекс пролиферации).
• Молекулярно-генетическое тестирование — секвенирование генов IDH1/IDH2, анализ делеции 1p/19q, метилирования MGMT, мутаций H3F3A, амплификации EGFR.

Лечение

Лечение глиом комплексное и зависит от степени злокачественности, локализации, возраста и общего состояния пациента.

Хирургическое лечение

Максимально безопасная резекция опухоли является основным методом лечения. При глиомах низкой степени злокачественности (I–II) тотальное удаление может привести к длительной ремиссии. При злокачественных глиомах (III–IV) циторедуктивная операция улучшает выживаемость, но полное излечение невозможно из-за инфильтративного роста. Используются интраоперационные методы: флуоресцентная навигация (5-аминолевулиновая кислота), интраоперационная МРТ, картирование коры.

Лучевая терапия

Применяется после операции (адъювантная) или как самостоятельный метод при неоперабельных опухолях. Стандартная доза — 60 Гр за 30 фракций для злокачественных глиом. При глиомах низкой степени злокачественности доза может быть снижена (50–54 Гр). Используются методы: трёхмерная конформная лучевая терапия (3D-CRT), интенсивно-модулированная лучевая терапия (IMRT), протонная терапия (для снижения лучевой нагрузки на здоровые ткани).

Химиотерапия

• Темозоломид — алкилирующий агент, стандарт лечения глиобластомы (схема «Ступп»: радиотерапия + темозоломид, затем адъювантный темозоломид). Эффективность коррелирует с метилированием промотора MGMT.
• Прокарбазин, ломустин, винкристин (схема PCV) — используется при анапластических олигодендроглиомах с коделецией 1p/19q.
• Бевацизумаб — антиангиогенный препарат (моноклональное антитело к VEGF), применяется при рецидивах глиобластомы для уменьшения отёка и улучшения качества жизни, но не увеличивает общую выживаемость.
• Ломустин — используется при рецидивах глиобластомы.

Таргетная и иммунотерапия

В настоящее время ведутся активные исследования. Некоторые препараты (например, ингибиторы IDH — ивосидениб, воросидениб) проходят клинические испытания при глиомах с мутацией IDH. Иммунотерапия (ингибиторы контрольных точек, вакцины, CAR-T-клетки) пока не показала убедительной эффективности при глиобластоме.

Прогноз

Прогноз при глиомах крайне вариабелен и определяется степенью злокачественности, молекулярным профилем, возрастом пациента и функциональным статусом (шкала Карновского).

• Пилоидная астроцитома (I степень) — 10-летняя выживаемость превышает 90% после тотального удаления.
• Диффузная астроцитома (II степень) — медиана выживаемости 5–10 лет, прогрессия в глиобластому возможна.
• Олигодендроглиома (II–III степень) — медиана выживаемости 10–15 лет при наличии коделеции 1p/19q и мутации IDH.
• Анапластическая астроцитома (III степень) — медиана выживаемости 2–5 лет.
• Глиобластома (IV степень) — медиана выживаемости 12–15 месяцев при стандартном лечении, 5-летняя выживаемость менее 5%. Пациенты с метилированием MGMT имеют лучший прогноз (медиана около 20 месяцев).

Исследования и перспективы

Современные направления исследований включают:

• Разработку ингибиторов мутантного IDH для глиом с соответствующей мутацией.
• Изучение роли микроокружения опухоли (микроглия, макрофаги, Т-клетки) и поиск новых иммунотерапевтических мишеней.
• Применение конвекционной усиленной доставки (CED) для введения химиопрепаратов непосредственно в опухоль.
• Использование опухолевых лизатных вакцин (например, DCVax-L) и виротерапии (онколитические вирусы).
• Разработку методов ранней диагностики на основе анализа циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) в крови и ликворе.

Источники

• Louis D.N., Perry A., Wesseling P., et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro-Oncology, 2021.
• Weller M., van den Bent M., Preusser M., et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021.
• Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011–2015. Neuro-Oncology, 2018.
• Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine, 2005.
• Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature, 2008.
• Клинические рекомендации «Глиомы головного мозга у взрослых». Ассоциация нейрохирургов России, 2022.