Иммуносупрессия

Иммуносупрессия — это угнетение иммунной системы организма, временное или постоянное, возникающее в результате патологических процессов, воздействия внешних факторов или целенаправленного применения лекарственных средств (иммуносупрессоров). Состояние характеризуется снижением активности клеток иммунной системы (лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов) и/или продукции антител, что ведёт к ослаблению защиты от инфекций, опухолевого роста и аутоиммунных реакций.

Классификация

Иммуносупрессию подразделяют по происхождению, длительности и механизму развития.

По происхождению

• Первичная (врождённая) иммуносупрессия. Обусловлена генетическими дефектами иммунной системы. Проявляется в раннем детстве тяжёлыми, рецидивирующими инфекциями. Примеры: тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), синдром Ди Джорджи, хроническая гранулематозная болезнь.
• Вторичная (приобретённая) иммуносупрессия. Развивается в течение жизни под влиянием внешних или внутренних факторов. Встречается значительно чаще первичной. Причины включают инфекции (например, ВИЧ), приём лекарств, злокачественные новообразования, голодание, радиационное поражение.

По длительности

• Острая. Развивается быстро (часы — дни) и обычно обратима после устранения причины. Характерна для лучевой болезни, химиотерапии, вирусных инфекций (грипп, корь).
• Хроническая. Сохраняется месяцы и годы. Наблюдается при ВИЧ-инфекции, длительном приёме иммуносупрессоров после трансплантации, при некоторых аутоиммунных заболеваниях.

По механизму

• Селективная (специфическая). Подавление одного или нескольких типов иммунных клеток или компонентов (например, снижение только Т-лимфоцитов при ВИЧ).
• Неселективная (глобальная). Угнетение всех звеньев иммунитета (клеточного и гуморального). Характерна для цитостатической терапии, облучения.

Причины

Медицинские вмешательства (ятрогенная иммуносупрессия)

Наиболее частая причина в клинической практике. Целенаправленно вызывается для лечения аутоиммунных заболеваний, профилактики отторжения трансплантата, при лечении некоторых форм рака.

• Иммуносупрессивные препараты:
• Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон). Подавляют продукцию цитокинов, снижают активность макрофагов и лимфоцитов.
• Цитостатики (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн). Блокируют деление быстро делящихся клеток, в том числе лимфоцитов.
• Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус). Подавляют активацию Т-лимфоцитов.
• Сигнальные ингибиторы (сиролимус, эверолимус). Блокируют сигнальные пути, необходимые для пролиферации лимфоцитов.
• Биологические препараты (моноклональные антитела к CD20, TNF-альфа, рецепторам интерлейкинов). Вызывают истощение или блокаду определённых популяций клеток.
• Лучевая терапия. Ионизирующее излучение повреждает ДНК клеток, особенно чувствительны к нему лимфоциты.
• Хирургические вмешательства. Спленэктомия (удаление селезёнки) снижает способность к фагоцитозу и выработке антител, особенно против инкапсулированных бактерий (пневмококк, менингококк).
• Трансплантация костного мозга. В период приживления донорских клеток развивается глубокая иммуносупрессия.

Инфекции

• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Основная причина приобретённой иммуносупрессии в мире. Вирус избирательно поражает CD4+ Т-лимфоциты, приводя к синдрому приобретённого иммунодефицита (СПИД).
• Другие вирусы. Вирусы кори, краснухи, гриппа, Эпштейна — Барр, цитомегаловирус могут вызывать транзиторную иммуносупрессию.
• Бактерии и простейшие. Тяжёлые генерализованные инфекции (сепсис, туберкулёз, малярия) часто сопровождаются угнетением иммунитета.

Злокачественные новообразования

Опухоли, особенно гематологические (лейкозы, лимфомы, множественная миелома), сами по себе подавляют иммунный ответ, выделяя иммуносупрессивные факторы (например, трансформирующий фактор роста бета, интерлейкин-10). Кроме того, химиотерапия и лучевая терапия усугубляют это состояние.

Другие причины

• Хронические заболевания: сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, тяжёлая сердечная недостаточность.
• Недостаточность питания: дефицит белка, цинка, селена, витаминов (A, C, E, группы B) ослабляет иммунитет.
• Возраст: крайние возрастные группы (новорождённые и пожилые) имеют физиологически сниженную иммунную реактивность.
• Радиационное поражение. Острая лучевая болезнь вследствие аварий или терапевтического облучения.
• Стресс и переутомление. Хронический стресс через нейроэндокринные механизмы (кортизол) может угнетать иммунитет.

Патогенез

Иммуносупрессия может развиваться на нескольких уровнях:

• Снижение продукции иммунных клеток. Повреждение костного мозга (цитостатиками, радиацией, опухолью) ведёт к уменьшению числа стволовых клеток и, как следствие, всех форменных элементов крови, включая лимфоциты.
• Нарушение созревания и дифференцировки. Дефекты тимуса (например, при синдроме Ди Джорджи) приводят к недостатку зрелых Т-лимфоцитов.
• Подавление функции клеток. Лекарства (глюкокортикоиды, ингибиторы кальциневрина) блокируют внутриклеточные сигнальные пути, необходимые для активации, пролиферации и эффекторной функции лимфоцитов.
• Ускоренная гибель клеток. ВИЧ вызывает апоптоз CD4+ Т-клеток. Химиотерапия индуцирует гибель всех быстро делящихся клеток.
• Продукция супрессорных факторов. Опухолевые клетки и некоторые регуляторные клетки (Treg, MDSC) выделяют цитокины, подавляющие активность других иммунных клеток.

Клинические проявления

Основное проявление иммуносупрессии — повышенная восприимчивость к инфекциям. Характерны:

• Частые, рецидивирующие инфекции. Обычные ОРВИ протекают тяжелее, чаще переходят в пневмонию, бронхит, синусит.
• Оппортунистические инфекции. Вызываются условно-патогенными микроорганизмами, которые у здорового человека не вызывают заболевания. Примеры: пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jirovecii), кандидоз (молочница) слизистых, цитомегаловирусная инфекция, атипичный микобактериоз, токсоплазмоз, криптококковый менингит.
• Атипичное течение инфекций. Симптомы могут быть стёртыми, без лихорадки, с медленным разрешением.
• Повышенный риск злокачественных новообразований. Особенно лимфомы (например, неходжкинские лимфомы), саркома Капоши (ассоциированная с герпесвирусом 8-го типа), рак шейки матки (ассоциированный с ВПЧ).
• Реактивация латентных инфекций. Например, туберкулёза, опоясывающего герпеса (вирус ветряной оспы), гепатита B.

Диагностика

Диагностика направлена на выявление причины и оценку степени иммуносупрессии.

• Сбор анамнеза. Выяснение частоты и характера инфекций, приёма лекарств, наличия хронических заболеваний.
• Общий анализ крови. Оценка количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов (лейкопения, лимфопения, нейтропения).
• Иммунограмма. Определение субпопуляций лимфоцитов (CD4+, CD8+), уровня иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM), активности фагоцитоза, компонентов комплемента.
• Специфические тесты. Тесты на ВИЧ, антитела к вирусам герпеса, цитомегаловирусу, токсоплазме.
• Биопсия костного мозга. При подозрении на гематологическое заболевание.
• Генетическое тестирование. При подозрении на первичный иммунодефицит.

Лечение

Лечение зависит от причины и тяжести состояния.

• Устранение причины. Отмена или замена иммуносупрессивного препарата, лечение инфекции (антиретровирусная терапия при ВИЧ), коррекция дефицита питания.
• Заместительная терапия. Введение иммуноглобулинов (внутривенно или подкожно) при дефиците антител.
• Профилактика инфекций. Вакцинация (инактивированными вакцинами), антибиотикопрофилактика (например, ко-тримоксазол для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковая и противовирусная профилактика.
• Стимуляция иммунитета. В некоторых случаях применяют препараты, стимулирующие костный мозг (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — Г-КСФ) или интерфероны.
• Трансплантация костного мозга. При первичных иммунодефицитах и некоторых гематологических заболеваниях.

Осложнения

• Сепсис и септический шок. Генерализованная инфекция с полиорганной недостаточностью.
• Хронические инфекции. Туберкулёз, гепатит C, ВИЧ-ассоциированные инфекции.
• Развитие злокачественных опухолей. Особенно лимфопролиферативных.
• Аутоиммунные осложнения. Парадоксально, но при некоторых формах иммуносупрессии (например, после трансплантации) может развиться реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Прогноз

Прогноз зависит от причины и возможности её устранения. При обратимых формах (лекарственная, инфекционная, стрессовая) после прекращения воздействия иммунитет восстанавливается. При хронических состояниях (ВИЧ, первичные иммунодефициты, длительная терапия) требуется пожизненная поддерживающая терапия и профилактика осложнений. Современные методы лечения (антиретровирусная терапия, заместительная иммуноглобулинотерапия, трансплантация) значительно улучшили прогноз для многих пациентов.