Глюкокортикостероиды — класс стероидных гормонов¶

Глюкокортикостероиды (ГКС) — класс стероидных гормонов коры надпочечников, регулирующих углеводный, жировой и белковый обмен, а также обеспечивающих противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты. Основным естественным представителем является кортизол (гидрокортизон). Синтетические аналоги широко применяются в медицине как противовоспалительные и противоаллергические средства.

¶Биохимия и синтез

ГКС синтезируются в клубочковом слое коры надпочечников из холестерина. Биосинтез идёт по пути, общему с минералокортикоидами и половыми гормонами, и включает несколько ферментативных стадий с участием ферментов семейства цитохрома P450. Ключевой фермент — 11β-гидроксилаза (CYP11B1), катализирующий превращение 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11-дезоксикортизола в кортизол.

Секреция кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью: гипоталамус выделяет кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), который стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) передней долей гипофиза, а АКТГ, в свою очередь, вызывает секрецию кортизола надпочечниками. Механизм обратной связи: повышенный уровень кортизола тормозит выработку КРГ и АКТГ.

Секреция кортизола имеет суточный ритм с пиком в ранние утренние часы (примерно 6–8 часов утра) и минимумом около полуночи. На уровень гормона также влияют стресс, инфекции, гипогликемия и другие факторы.

¶Механизм действия

ГКС являются липофильными молекулами и легко проникают через клеточную мембрану. В цитоплазме они связываются с глюкокортикоидным рецептором (ГКР), относящимся к семейству ядерных рецепторов. Гормон-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где выступает в роли транскрипционного фактора, связываясь с глюкокортикоид-ответными элементами (GRE) в промоторах целевых генов.

Выделяют два типа эффектов:

• Геномные — медленные (от 1 часа и более), связанные с изменением транскрипции генов. Пример — индукция белков-липокортинов (аннексинов), подавляющих фосфолипазу A2 и, следовательно, синтез простагландинов и лейкотриенов.
• Негеномные — быстрые (в течение минут), реализуемые через взаимодействие с мембранными рецепторами или неклеточными мишенями, не связанными с транскрипцией.

¶Основные эффекты в организме

• Повышение глюконеогенеза в печени и снижение утилизации глюкозы в периферических тканях — способствуют повышению уровня сахара в крови.
• Стимуляция катаболизма белков в мышцах, коже, костной ткани; белки используются как субстрат для глюконеогенеза.
• Мобилизация жировых запасов с одновременным перераспределением жировой ткани (при избытке ГКС — отложение в области туловища, лица, задней поверхности шеи).
• Участие в стресс-реакции: повышение устойчивости организма к стрессу, поддержание артериального давления (совместно с минералокортикоидами).
• Иммуносупрессия: торможение пролиферации лимфоцитов, снижение продукции цитокинов, миграции лейкоцитов в очаг воспаления.
• Противовоспалительное действие: подавление активности фосфолипазы A2, циклооксигеназы-2 и индукции воспалительных медиаторов.

¶Классификация синтетических ГКС

Синтетические глюкокортикоиды различают по продолжительности действия и выраженности минералокортикоидной активности:

По силе противовоспалительного действия все ГКС приводят к гидрокортизону как к стандарту (его активность принята за 1).

¶Медицинское применение

ГКС применяются при широком спектре заболеваний:

• Аутоиммунные и ревматические: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, васкулиты, болезнь Бехтерева.
• Аллергические и астматические: бронхиальная астма (ингаляционные формы), поллинозы, анафилактический шок.
• Дерматологические: экзема, псориаз, контактный дерматит (наружные формы).
• Гастроэнтерологические: неспецифический язвенный колит, болезнь Крона (системные и местные формы).
• Неврологические: рассеянный склероз, отёк мозга.
• Онкологические: как часть схем химиотерапии (например, при лимфомах).
• В трансплантологии: профилактика и лечение отторжения трансплантата.

При длительном применении системных ГКС возможно развитие синдрома Иценко — Кушинга, остеопороза, стероидного диабета, артериальной гипертензии, язвенной болезни, иммуносупрессии с присоединением инфекций, а также синдрома отмены при резком прекращении приёма. По этой причине дозу снижают постепенно, а при длительной терапии назначают препараты кальция и витамина D.

¶Естественные и синтетические формы

К основным естественным ГКС относятся кортизол (человек) и кортизол-ацетат. Синтетические производные (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и другие) разработаны для усиления противовоспалительного действия и ослабления минералокортикоидных эффектов. Дексаметазон, например, примерно в 25–30 раз активнее гидрокортизона по противовоспалительному действию.

¶История

Открытие ГКС связано с работами по изучению функции надпочечников в первой половине XX века. В 1936 году Уолтер Хаузер выделил из коры надпочечников вещество, названное кортизоном. В 1948 году Филип Хенч и Эдвард Кендалл впервые применили кортизон для лечения ревматоидного артрита, что стало началом эры гормональной терапии. В 1950 году Хенч, Кендалл и Тадеуш Райхштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических функций».

Источники:

• Глюкокортикоиды // Большая медицинская энциклопедия
• Справочник Видаль. Лекарственные препараты
• Гайдбек М. Глюкокортикоиды: клиническая фармакология
• Робек М., Григс Р. Клиническая фармакология и терапия