Х-хромосома

Х-хромосома — это одна из двух половых хромосом (гоносом) в кариотипе человека и большинства млекопитающих. В отличие от Y-хромосомы, которая определяет мужской пол, Х-хромосома присутствует в двух копиях у особей женского пола (кариотип 46,XX) и в одной копии у особей мужского пола (кариотип 46,XY). Она является одной из крупнейших хромосом в геноме человека и содержит значительное количество генов, не связанных напрямую с определением пола, что делает её важной для многих аспектов развития и физиологии.

История открытия и изучения

История изучения Х-хромосомы началась в конце XIX века. В 1891 году немецкий биолог Герман Хенкинг впервые описал половые хромосомы у насекомых, но их роль в определении пола у человека была установлена позже. В 1905 году американские учёные Нетти Стивенс и Эдмунд Уилсон независимо друг от друга показали, что у некоторых насекомых пол определяется наличием двух разных типов хромосом, которые они назвали X и Y. Термин «Х-хромосома» был введён Уилсоном.

В 1921 году американский генетик Теофилиус Пейнтер впервые определил, что у человека 46 хромосом, включая одну Х-хромосому у мужчин и две у женщин. Однако точный подсчёт был подтверждён лишь в 1956 году шведскими цитогенетиками Джо Хин Тьо и Альбертом Леваном. В 1959 году было установлено, что синдром Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдром Тёрнера (кариотип 45,X) связаны с аномалиями числа Х-хромосом.

В 1961 году британский генетик Мэри Лайон выдвинула гипотезу о X-инактивации, согласно которой у самок млекопитающих одна из двух Х-хромосом в каждой клетке случайным образом инактивируется, чтобы уравнять дозу генов с самцами. Эта гипотеза была подтверждена экспериментально и стала важным открытием в генетике.

Структура и характеристики

Х-хромосома человека относится к группе C хромосом (средние субметацентрические). Её длина составляет около 155 миллионов пар оснований (млн п.н.), что делает её восьмой по величине хромосомой в геноме человека. Она содержит примерно 800–900 генов, кодирующих белки, что составляет около 4% всего генома.

Х-хромосома имеет два плеча: короткое (p-плечо) и длинное (q-плечо), разделённые центромерой. На p-плече расположен псевдоаутосомный регион 1 (PAR1), который гомологичен участку Y-хромосомы и позволяет хромосомам спариваться во время мейоза у мужчин. Второй псевдоаутосомный регион (PAR2) находится на концах длинных плеч.

Большая часть Х-хромосомы (около 95%) не имеет гомолога на Y-хромосоме и называется X-специфическим регионом. Гены, расположенные в этом регионе, наследуются по X-сцепленному типу.

X-инактивация

X-инактивация (или лайонизация) — это процесс, при котором у самок млекопитающих одна из двух Х-хромосом в каждой соматической клетке становится транскрипционно неактивной. Этот процесс происходит на ранних стадиях эмбрионального развития (примерно на 16-й день у человека) и является случайным: в разных клетках может инактивироваться либо материнская, либо отцовская Х-хромосома.

Инактивация контролируется участком X-хромосомы, называемым X-инактивационным центром (XIC). Ключевым элементом является ген XIST (X-inactive specific transcript), который кодирует длинную некодирующую РНК. Эта РНК «оборачивает» инактивируемую хромосому, подавляя экспрессию большинства её генов.

Инактивированная Х-хромосома образует плотное гетерохроматиновое образование, называемое тельцем Барра. В норме оно присутствует в ядрах клеток женщин. Количество телец Барра равно числу Х-хромосом минус один (например, при кариотипе 47,XXX их два).

X-инактивация не является полной: около 15–20% генов на инактивированной Х-хромосоме избегают инактивации и продолжают экспрессироваться. Это приводит к тому, что у женщин уровень экспрессии некоторых X-сцепленных генов выше, чем у мужчин.

Наследование и генетика

Гены, расположенные на Х-хромосоме, наследуются по X-сцепленному типу. У мужчин, имеющих только одну Х-хромосому, любой рецессивный аллель на ней будет проявляться фенотипически, так как нет гомологичного аллеля на Y-хромосоме. У женщин для проявления рецессивного признака необходимо наличие мутантного аллеля на обеих Х-хромосомах.

Основные типы X-сцепленного наследования:

• X-сцепленное рецессивное: чаще проявляется у мужчин. Примеры: гемофилия A (дефицит фактора VIII), дальтонизм (нарушение цветовосприятия), мышечная дистрофия Дюшенна.
• X-сцепленное доминантное: проявляется у обоих полов, но у женщин часто в более лёгкой форме. Примеры: синдром Ретта (мутация гена MECP2), гипофосфатемический рахит.

Заболевания, связанные с Х-хромосомой

Хромосомные аномалии

• Синдром Тёрнера (кариотип 45,X): отсутствие одной Х-хромосомы у женщин. Характеризуется низким ростом, отсутствием вторичных половых признаков, бесплодием.
• Синдром Клайнфельтера (кариотип 47,XXY): наличие дополнительной Х-хромосомы у мужчин. Проявляется высоким ростом, гинекомастией, бесплодием.
• Синдром трисомии X (кариотип 47,XXX): наличие трёх Х-хромосом у женщин. Часто протекает бессимптомно или с незначительными нарушениями.
• Синдром 48,XXYY: сочетание двух Х-хромосом и Y-хромосомы у мужчин.

Генные заболевания

• Гемофилия A: нарушение свёртываемости крови из-за мутации гена F8.
• Дальтонизм (дейтеранопия, протанопия): нарушение восприятия красного и зелёного цветов, вызванное мутациями генов опсинов.
• Мышечная дистрофия Дюшенна: прогрессирующее мышечное заболевание, вызванное мутацией гена DMD, кодирующего дистрофин.
• Синдром ломкой X-хромосомы: наиболее частая наследственная причина умственной отсталости, вызванная экспансией тринуклеотидных повторов в гене FMR1.
• X-сцепленный ихтиоз: кожное заболевание, вызванное дефицитом фермента стероидной сульфатазы.

Эволюционная роль

Х-хромосома эволюционно консервативна у млекопитающих. Сравнительный анализ геномов показывает, что она произошла от одной из аутосом предкового рептилиеподобного организма. В процессе эволюции Y-хромосома деградировала, потеряв большинство генов, в то время как Х-хромосома сохранила свой состав.

У сумчатых млекопитающих механизм X-инактивации отличается: инактивируется преимущественно отцовская Х-хромосома. У птиц и некоторых других животных половые хромосомы обозначаются как Z и W, где Z-хромосома гомологична Х-хромосоме млекопитающих.

Интересные факты

• Х-хромосома содержит ген AR (андрогеновый рецептор), мутации которого вызывают синдром нечувствительности к андрогенам.
• Ген XIST является одним из немногих генов, который экспрессируется только с инактивированной Х-хромосомы.
• У женщин мозаицизм по X-инактивации может приводить к тому, что разные ткани имеют разный набор активных X-сцепленных аллелей.
• Некоторые исследования показывают, что Х-хромосома содержит больше генов, связанных с иммунитетом, чем аутосомы, что может объяснять различия в иммунном ответе между полами.

Источники

• Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell. 6th edition. — Garland Science, 2014.
• Strachan T., Read A. Human Molecular Genetics. 5th edition. — CRC Press, 2018.
• Генетика человека / Под ред. В. А. Михельсона. — М.: Медицина, 2005.
• Lyon M. F. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.) // Nature. — 1961. — Vol. 190. — P. 372–373.
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) — база данных генетических заболеваний.