Кариотип 45,X

Кариотип 45,X — это хромосомный набор, при котором в клетках организма присутствует только одна половая хромосома — X, вместо двух, характерных для человека в норме (46,XX у женщин и 46,XY у мужчин). Данная аномалия является генетической основой синдрома Шерешевского — Тёрнера (моносомия X). Кариотип 45,X встречается исключительно у лиц женского пола и является одной из наиболее распространённых хромосомных аномалий среди спонтанных выкидышей на ранних сроках беременности.

История

Впервые клиническое описание симптомокомплекса, позже связанного с кариотипом 45,X, дал в 1925 году советский эндокринолог Николай Алексеевич Шерешевский, описав у пациенток низкий рост, недоразвитие половых органов и кожные складки на шее. В 1938 году американский эндокринолог Генри Тёрнер независимо описал семь случаев сходных проявлений, включая аменорею и отсутствие вторичных половых признаков. Однако связь между клинической картиной и хромосомной аномалией была установлена лишь в 1959 году, когда Чарльз Форд и его коллеги в Великобритании впервые показали, что у пациентки с синдромом Тёрнера в клетках присутствует только одна X-хромосома (45,X). Это открытие стало одним из первых доказательств того, что хромосомные нарушения могут быть причиной врождённых заболеваний у человека.

Этиология и механизм возникновения

Кариотип 45,X возникает в результате ошибок в расхождении половых хромосом во время мейоза (образования гамет) или на ранних стадиях митотического деления зиготы. В большинстве случаев (около 80 %) потеря X-хромосомы происходит в сперматозоиде отца, то есть в яйцеклетку попадает сперматозоид, не содержащий ни X-, ни Y-хромосомы. В оставшихся случаях утрата происходит в яйцеклетке или на ранних этапах дробления эмбриона.

Факторы, предрасполагающие к возникновению кариотипа 45,X, до конца не выяснены. Связи с возрастом матери, в отличие от трисомий (например, синдрома Дауна), не установлено. Частота встречаемости среди живорождённых девочек составляет примерно 1 на 2500–3000 новорождённых, однако среди всех зачатий с кариотипом 45,X более 99 % заканчиваются спонтанным абортом в первом триместре беременности. Это делает данную аномалию одной из самых частых причин ранних выкидышей.

Цитогенетическая характеристика

В стандартном кариотипе человека содержится 46 хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом (XX или XY). При кариотипе 45,X общее число хромосом составляет 45, при этом одна половая хромосома отсутствует. Формула кариотипа записывается как 45,X (или 45,X0 — устаревшее обозначение, где «0» указывает на отсутствие второй половой хромосомы).

В клинической практике встречаются не только полные формы моносомии X, но и мозаичные варианты, когда часть клеток организма имеет нормальный кариотип (46,XX), а часть — аномальный (45,X). Наиболее распространённые мозаичные формы:

• 45,X/46,XX — часть клеток с моносомией, часть с нормальным женским кариотипом;
• 45,X/46,XY — часть клеток с моносомией, часть с мужским кариотипом (в таких случаях возможно развитие смешанных половых признаков);
• 45,X/47,XXX — редкая форма с наличием клеток с тремя X-хромосомами.

Мозаицизм часто смягчает клинические проявления синдрома, и в некоторых случаях пациентки могут иметь почти нормальное развитие.

Клинические проявления

Кариотип 45,X приводит к развитию синдрома Шерешевского — Тёрнера, который характеризуется комплексом врождённых аномалий. Степень выраженности симптомов варьирует, особенно при мозаичных формах.

Физические признаки

• Низкий рост: является наиболее постоянным признаком. Средний рост взрослых женщин с синдромом Тёрнера без лечения составляет около 140–147 см. Задержка роста заметна уже в раннем детстве.
• Крыловидные складки на шее (pterygium colli): избыточная кожа от сосцевидного отростка до плеча.
• Лимфедема: отёки тыльной стороны кистей и стоп, часто заметные при рождении.
• Вальгусная деформация локтевых суставов (cubitus valgus): угол между плечом и предплечьем увеличен.
• Широко расставленные соски (телекантус).
• Аномалии ушных раковин (низко посаженные, деформированные).
• Высокое нёбо и микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти).

Репродуктивная система

• Гонадный дисгенез: яичники замещены соединительнотканными тяжами (streak gonads), не содержащими фолликулов. Это приводит к первичной аменорее (отсутствию менструаций) и бесплодию.
• Инфантилизм наружных половых органов.
• Отсутствие спонтанного полового созревания в большинстве случаев. У 10–20 % пациенток с мозаичными формами возможно частичное развитие вторичных половых признаков и даже редкие случаи менструаций и фертильности.

Соматические аномалии

• Врождённые пороки сердца: наиболее часто — коарктация аорты (сужение перешейка аорты), двустворчатый аортальный клапан.
• Аномалии почек: подковообразная почка, удвоение мочеточников, агенезия (отсутствие) одной почки.
• Снижение слуха вследствие частых средних отитов и аномалий строения внутреннего уха.
• Повышенный риск аутоиммунных заболеваний: тиреоидит Хашимото, целиакия, сахарный диабет 1-го типа.
• Когнитивные особенности: интеллект обычно сохранён, но часто отмечаются трудности с пространственным мышлением, невербальным обучением и социальной адаптацией.

Диагностика

Диагноз кариотипа 45,X может быть установлен на разных этапах:

• Пренатально: при ультразвуковом исследовании плода (выявляются лимфедема, пороки сердца, гидроторакс) или при инвазивной диагностике (аминоцентез, биопсия хориона) с последующим кариотипированием.
• Постнатально: при рождении — по характерным физическим признакам (лимфедема, крыловидные складки). В более позднем возрасте — при задержке роста, отсутствии менархе. Окончательный диагноз подтверждается цитогенетическим анализом (кариотипированием) лимфоцитов периферической крови.

Лечение и ведение

Терапия направлена на коррекцию проявлений, а не на устранение хромосомной аномалии. Лечение комплексное и мультидисциплинарное.

Гормональная терапия

• Рекомбинантный гормон роста: назначается с раннего детства (обычно с 4–6 лет) для увеличения конечного роста. Эффективность лечения зависит от возраста начала и дозировки.
• Эстрогензаместительная терапия: начинается в возрасте 12–14 лет для индукции полового созревания (развитие молочных желёз, матки, менструальноподобных кровотечений). Проводится до возраста естественной менопаузы (около 50 лет) для поддержания здоровья костной ткани и сердечно-сосудистой системы.

Хирургическое лечение

• Коррекция коарктации аорты (при необходимости).
• Удаление гонадных тяжей при мозаицизме с Y-хромосомой (45,X/46,XY) из-за высокого риска развития гонадобластомы.

Вспомогательные репродуктивные технологии

В редких случаях сохранённой фертильности (обычно при мозаичных формах) возможно использование собственных яйцеклеток. Для большинства пациенток с кариотипом 45,X единственным способом иметь детей является донорство яйцеклеток или суррогатное материнство.

Прогноз

При своевременной диагностике и адекватном лечении прогноз для жизни благоприятный. Основные факторы, влияющие на продолжительность жизни, — это врождённые пороки сердца и повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (аневризма аорты, артериальная гипертензия). Пациентки с синдромом Тёрнера требуют пожизненного наблюдения у эндокринолога, кардиолога, гинеколога и других специалистов. Качество жизни при комплексной поддержке может быть высоким, хотя бесплодие остаётся серьёзной психологической проблемой.

Интересные факты

• Кариотип 45,X является единственной полной моносомией, совместимой с жизнью у человека. Моносомии по аутосомам (например, 45,XX,-21) всегда летальны на стадии эмбриона.
• В редких случаях (менее 1 %) у пациенток с кариотипом 45,X может наступить спонтанная беременность, однако такие случаи единичны и часто сопровождаются осложнениями.
• В спорте высоких достижений женщины с кариотипом 45,X могут быть отстранены от соревнований в женской категории, если при генетическом тестировании выявляется отсутствие второй X-хромосомы, что трактуется как нарушение полового развития.

Источники

• Шерешевский Н. А. «К вопросу о врождённых аномалиях развития половых желез». 1925.
• Turner H. H. «A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus». Endocrinology, 1938.
• Ford C. E. et al. «A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome)». The Lancet, 1959.
• Sybert V. P., McCauley E. «Turner’s syndrome». New England Journal of Medicine, 2004.
• Gravholt C. H. et al. «Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome». European Journal of Endocrinology, 2017.
• Медицинская генетика: учебник / под ред. Н. П. Бочкова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.