Синдром Тёрнера

Синдром Тёрнера (также известный как синдром Шерешевского — Тёрнера) — это хромосомная аномалия, обусловленная полным или частичным отсутствием одной из двух половых хромосом у лиц женского пола (кариотип 45,X или его мозаичные варианты). Заболевание характеризуется низкорослостью, дисгенезией гонад (недоразвитием яичников), соматическими аномалиями (включая крыловидные складки кожи на шее, лимфатический отек конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы и почек) и, как правило, бесплодием. Частота встречаемости составляет примерно 1 случай на 2000–2500 живых новорожденных девочек.

История

Первое описание клинической картины заболевания принадлежит советскому эндокринологу Николаю Адольфовичу Шерешевскому, который в 1925 году опубликовал наблюдения за женщинами с низкорослостью, отсутствием вторичных половых признаков и крыловидными складками на шее. В 1938 году американский эндокринолог Генри Тёрнер независимо описал сходный симптомокомплекс у семи пациенток, включая аменорею, недоразвитие молочных желез и кубитус вальгус (деформацию локтевых суставов). Хромосомная природа синдрома была установлена в 1959 году, когда Чарльз Форд и его коллеги обнаружили у пациентки с данным заболеванием отсутствие одной X-хромосомы (кариотип 45,X). В 1964 году было доказано, что синдром вызывается не только моносомией X, но и структурными аномалиями X-хромосомы (делециями, изохромосомами) или мозаицизмом.

Этиология и патогенез

Генетические механизмы

Синдром Тёрнера является результатом хромосомной аберрации, возникающей в процессе гаметогенеза или на ранних стадиях дробления зиготы. В 70–80% случаев наблюдается полное отсутствие одной X-хромосомы (кариотип 45,X). В остальных случаях встречаются мозаичные варианты (например, 45,X/46,XX; 45,X/46,XY) или структурные аномалии X-хромосомы (делеция короткого или длинного плеча, изохромосома Xq, кольцевая хромосома). Отсутствие отцовской X-хромосомы (в 75% случаев) связано с потерей хромосомы в сперматозоиде или вскоре после оплодотворения.

Патофизиология

Клинические проявления синдрома обусловлены недостаточностью генов, локализованных на X-хромосоме, которые не инактивируются в процессе лионизации. Ключевыми генами считаются SHOX (короткое плечо Xp22.33), отвечающий за рост костей, и RPS4X (Xq13.1), участвующий в синтезе рибосомных белков. Дефицит гена SHOX приводит к низкорослости и скелетным аномалиям. Дисгенезия гонад развивается из-за нарушения мейоза в фетальных ооцитах, что вызывает ускоренную атрезию фолликулов и формирование «лентовидных» яичников (streak gonads), неспособных продуцировать эстрогены и прогестерон.

Клиническая картина

Пренатальные признаки

Внутриутробно синдром Тёрнера может проявляться лимфатическим отеком (гигрома шеи), гидропс-феталисом, пороками сердца (коарктация аорты, гипоплазия левых отделов сердца) и аномалиями почек. Ультразвуковая диагностика возможна с 11–14 недель беременности.

Постнатальные проявления

• Низкорослость: средний рост взрослых пациенток без лечения составляет 135–145 см. Замедление роста заметно с 2–3 лет, пубертатный скачок отсутствует.
• Костно-суставные аномалии: крыловидные складки на шее (pterygium colli), широкая грудная клетка, кубитус вальгус, короткие четвертые пястные кости, вальгусная деформация коленных суставов.
• Лимфатическая система: врожденный лимфатический отек тыльной стороны кистей и стоп, который может спонтанно регрессировать в первые годы жизни.
• Сердечно-сосудистая система: коарктация аорты (10–15% случаев), двустворчатый аортальный клапан, аневризма аорты, аномалии легочных вен.
• Мочевыделительная система: подковообразная почка, удвоение мочеточников, гидронефроз.
• Эндокринная система: дисгенезия гонад (95% случаев), первичная аменорея, отсутствие пубертата, бесплодие. У 20–30% пациенток наблюдается аутоиммунный тиреоидит с гипотиреозом.
• Нейрокогнитивные особенности: нормальный интеллект, но часто встречаются трудности с пространственным восприятием, математическими способностями и социальной адаптацией. Риск аутизма и СДВГ повышен.
• Другие проявления: множественные пигментные невусы, воронкообразная деформация грудной клетки, склонность к ожирению, артериальная гипертензия, остеопороз.

Диагностика

Пренатальная диагностика

Скрининг первого триместра (УЗИ + биохимия) позволяет заподозрить синдром при выявлении увеличенного воротникового пространства, гигромы шеи или пороков сердца. Окончательный диагноз устанавливается с помощью кариотипирования (аминоцентез, биопсия хориона) или неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ) на основе анализа внеклеточной ДНК плода в крови матери.

Постнатальная диагностика

• Кариотипирование: стандартный метод (G-бэндинг) лимфоцитов периферической крови. Для выявления мозаицизма может потребоваться анализ 30–50 метафазных пластинок.
• Молекулярно-генетические методы: FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) для быстрого выявления X-хромосомы, MLPA (мультиплексная амплификация лигазно-связанных зондов) для обнаружения делеций.
• Гормональные исследования: повышение уровня ФСГ и ЛГ (гонадотропинов) в пубертатном возрасте, снижение эстрадиола, низкий уровень ингибина В.
• Инструментальные методы: ЭхоКГ (для исключения пороков сердца), УЗИ почек, рентгенография кистей (для оценки костного возраста), МРТ головного мозга (при подозрении на аномалии развития).

Лечение и ведение

Гормональная терапия

• Рекомбинантный гормон роста (рГР): назначается с 4–6 лет (или сразу после установления диагноза) для коррекции низкорослости. Доза подбирается индивидуально, лечение продолжается до достижения костного возраста 14–15 лет. Средний прирост роста составляет 5–10 см.
• Эстроген-заместительная терапия (ЭЗТ): начинается в 12–14 лет для индукции пубертата (развитие молочных желез, менструаций). Используются трансдермальные пластыри или пероральные эстрогены. После 2–3 лет монотерапии добавляется прогестерон для циклического режима.
• Другие препараты: при гипотиреозе — левотироксин, при артериальной гипертензии — антигипертензивные средства.

Хирургическое лечение

• Удаление гонадных рудиментов (гонадэктомия) при наличии Y-хромосомного материала (риск гонадобластомы — до 30%).
• Коррекция пороков сердца (коарктация аорты, аномалии клапанов) — по показаниям.
• Пластика крыловидных складок шеи — по косметическим показаниям.

Репродуктивные технологии

Бесплодие является одним из ключевых последствий синдрома. У 5–10% пациенток с мозаицизмом (45,X/46,XX) возможна спонтанная беременность, но она сопряжена с высоким риском выкидыша и хромосомных аномалий у плода. Основным методом преодоления бесплодия является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с использованием донорских ооцитов. В последние годы проводятся экспериментальные исследования по криоконсервации ткани яичников у девочек с синдромом Тёрнера для последующего аутотрансплантата.

Прогноз и качество жизни

При своевременной диагностике и адекватной терапии большинство пациенток ведут активный образ жизни, получают образование и работают. Продолжительность жизни несколько снижена (в среднем на 10–15 лет) из-за повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений (аневризма аорты, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), сахарного диабета 2-го типа, остеопороза и аутоиммунных заболеваний. Регулярное наблюдение у кардиолога, эндокринолога и гинеколога обязательно.

Интересные факты

• Синдром Тёрнера является единственной моносомией, совместимой с жизнью у человека (моносомия по аутосомам летальна на ранних стадиях эмбриогенеза).
• У 99% плодов с кариотипом 45,X происходит самопроизвольный выкидыш в первом триместре.
• В 1960-х годах для стимуляции роста пациенток применяли андрогены (например, оксандролон), но из-за побочных эффектов (вирилизация, гепатотоксичность) от них отказались.
• Первая в мире женщина с синдромом Тёрнера, родившая ребенка после ЭКО с донорским ооцитом, была зарегистрирована в 1997 году.

Источники

• Шерешевский Н. А. О врожденной дистрофии эндокринного происхождения. — Клиническая медицина, 1925.
• Turner H. H. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. — Endocrinology, 1938.
• Ford C. E., Jones K. W., Polani P. E. et al. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s syndrome). — The Lancet, 1959.
• Gravholt C. H., Andersen N. H., Conway G. S. et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. — European Journal of Endocrinology, 2017.
• Bondy C. A. Turner syndrome 2008. — Hormone Research, 2009.
• Davenport M. L. Approach to the patient with Turner syndrome. — Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010.
• Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Шерешевского — Тёрнера (2021).