Хлортетрациклин

Хлортетрациклин — это антибиотик широкого спектра действия из группы тетрациклинов, природного происхождения. Продуцируется бактериями Streptomyces aureofaciens (актиномицетами). Обладает бактериостатическим действием, подавляя синтез белка в бактериальной клетке. Впервые выделен в 1948 году, став первым открытым антибиотиком тетрациклинового ряда. В современной медицине применяется ограниченно, в основном в ветеринарии и сельском хозяйстве, а также в научных исследованиях.

История открытия

Хлортетрациклин был открыт в 1948 году американским учёным Бенджамином Даггаром (Benjamin M. Duggar) в лаборатории компании Lederle Laboratories (подразделение American Cyanamid). Даггар исследовал образцы почвы из различных регионов мира в поисках новых микроорганизмов, способных продуцировать антибактериальные вещества. В образце почвы, взятой в штате Миссури (США), был выделен штамм актиномицета, который впоследствии получил название Streptomyces aureofaciens (от лат. aureus — золотой и faciens — делающий, из-за золотистого цвета колоний). Продуцируемое этим микроорганизмом вещество, названное ауреомицином, обладало активностью против широкого спектра бактерий, включая грамположительные и грамотрицательные кокки, риккетсии и некоторые вирусы (в частности, возбудителей орнитоза). В 1949 году хлортетрациклин был впервые представлен на рынке под торговым названием «Ауреомицин» (Aureomycin). Его открытие стало важным этапом в развитии антибиотикотерапии, так как он был первым представителем новой группы антибиотиков — тетрациклинов. В 1952 году была установлена химическая структура хлортетрациклина, а в 1953 году — синтезирован его полусинтетический аналог, тетрациклин.

Химическая структура и свойства

Хлортетрациклин относится к группе тетрациклинов. Его химическая формула — C₂₂H₂₃ClN₂O₈. Молекула представляет собой гидронафтаценовое ядро (четыре конденсированных бензольных кольца), содержащее функциональные группы: гидроксильные (-OH), кетонные (=O), амидную (-CONH₂) и диметиламиногруппу (-N(CH₃)₂). От других тетрациклинов отличается наличием атома хлора в положении 7.

Хлортетрациклин представляет собой кристаллический порошок золотисто-жёлтого цвета. Плохо растворим в воде, но хорошо растворим в органических растворителях (этанол, ацетон). В кислой среде (pH 2–6) относительно стабилен, в щелочной среде (pH > 8) быстро разрушается. При длительном хранении, особенно на свету, может темнеть и терять активность.

Механизм действия

Хлортетрациклин, как и другие тетрациклины, является бактериостатическим антибиотиком. Его механизм действия основан на обратимом связывании с 30S-субъединицей рибосомы бактериальной клетки. Это препятствует присоединению транспортной РНК (тРНК) к рибосоме, что блокирует элонгацию (удлинение) полипептидной цепи и, следовательно, синтез белка. В результате бактерия не может делиться и размножаться, хотя её жизнеспособность сохраняется (до момента действия иммунной системы организма-хозяина).

Спектр активности

Хлортетрациклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Он эффективен в отношении:

• Грамположительные бактерии: стафилококки (Staphylococcus spp.), стрептококки (Streptococcus spp.), пневмококки (Streptococcus pneumoniae), клостридии (Clostridium spp.), бациллы (Bacillus spp.), листерии (Listeria monocytogenes).
• Грамотрицательные бактерии: гемофильная палочка (Haemophilus influenzae), кишечная палочка (Escherichia coli), шигеллы (Shigella spp.), сальмонеллы (Salmonella spp.), бруцеллы (Brucella spp.), пастереллы (Pasteurella spp.), некоторые штаммы клебсиелл (Klebsiella spp.).
• Риккетсии: возбудители сыпного тифа, пятнистой лихорадки Скалистых гор, Ку-лихорадки.
• Хламидии: возбудители орнитоза, трахомы, урогенитального хламидиоза.
• Микоплазмы: Mycoplasma pneumoniae.
• Спирохеты: возбудители сифилиса, лептоспироза, болезни Лайма.
• Некоторые простейшие: Entamoeba histolytica (возбудитель амёбиаза).

Хлортетрациклин не действует на большинство грамотрицательных палочек (синегнойная палочка, протей), а также на грибы и вирусы.

Применение в медицине

В середине XX века хлортетрациклин широко применялся в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, а также риккетсиозов и хламидиозов. Однако в настоящее время его использование в медицине человека значительно сократилось. Основные причины:

• Развитие устойчивости: широкое и нередко нерациональное применение привело к появлению большого числа устойчивых штаммов бактерий.
• Наличие более эффективных и безопасных альтернатив: полусинтетические тетрациклины (доксициклин, миноциклин) обладают лучшей фармакокинетикой, более высокой активностью и меньшей токсичностью.
• Побочные эффекты: хлортетрациклин, как и все тетрациклины, может вызывать диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея), фотосенсибилизацию, поражение печени и почек, а также накапливаться в костной ткани и зубах, вызывая их окрашивание (тетрациклиновые зубы). Противопоказан детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам.

В настоящее время хлортетрациклин в медицине человека применяется крайне редко, в основном в виде глазных мазей для лечения инфекций глаз (например, блефарита, конъюнктивита) или в составе комбинированных препаратов для местного применения.

Применение в ветеринарии и сельском хозяйстве

Основная область применения хлортетрациклина в настоящее время — ветеринария и животноводство. Он используется для лечения и профилактики бактериальных инфекций у сельскохозяйственных животных (крупный рогатый скот, свиньи, птица, овцы, козы), а также у домашних питомцев (собаки, кошки).

• Лечение: респираторные инфекции (пневмония, бронхопневмония), желудочно-кишечные инфекции (сальмонеллёз, колибактериоз, дизентерия), инфекции мочевыводящих путей, маститы, раневые инфекции, риккетсиозы.
• Профилактика: в виде кормовых добавок (субтерапевтические дозы) для стимуляции роста и повышения продуктивности животных. Эта практика, широко распространённая в середине XX века, в настоящее время запрещена или ограничена во многих странах (включая Россию) из-за риска развития устойчивости бактерий и попадания остатков антибиотиков в продукты питания (мясо, молоко, яйца).

В сельском хозяйстве хлортетрациклин также применяется для борьбы с бактериальными болезнями растений (например, с бактериальным ожогом плодовых деревьев).

Устойчивость

Устойчивость бактерий к хлортетрациклину может быть приобретённой или природной. Основные механизмы устойчивости:

• Эффлюкс (активный выброс): бактерии приобретают гены, кодирующие белки-насосы, которые активно выкачивают антибиотик из клетки, не давая ему достичь мишени.
• Рибосомная защита: белки, связывающиеся с рибосомой, изменяют её конформацию, что препятствует связыванию тетрациклина.
• Ферментативная инактивация: некоторые бактерии способны модифицировать молекулу хлортетрациклина, делая её неактивной.

Устойчивость к хлортетрациклину часто является перекрёстной — бактерии, устойчивые к одному тетрациклину, обычно устойчивы и к другим представителям этой группы. Гены устойчивости могут передаваться между бактериями с помощью плазмид и транспозонов.

Интересные факты

• Хлортетрациклин стал первым антибиотиком, который был выделен в кристаллической форме.
• В 1950-х годах хлортетрациклин использовался в качестве консерванта для мяса и рыбы, чтобы замедлить их порчу. Эта практика была прекращена из-за опасений по поводу развития устойчивости бактерий.
• Хлортетрациклин является одним из немногих антибиотиков, которые могут проникать через плаценту и накапливаться в костной ткани плода, что приводит к нарушению развития костей и зубов.
• В 1950-х годах хлортетрациклин использовался для лечения некоторых форм акне, но из-за побочных эффектов и развития устойчивости был заменён на более современные препараты.

Источники

1. Duggar, B. M. (1948). Aureomycin: a product of the continuing search for new antibiotics. Annals of the New York Academy of Sciences, 51(2), 177-181.
2. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th edition. McGraw-Hill Education, 2017.
3. Chopra, I., & Roberts, M. (2001). Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiology and molecular biology reviews, 65(2), 232-260.
4. Государственный реестр лекарственных средств. Минздрав РФ.
5. Ветеринарная фармакология. Под ред. В. Д. Соколова. М.: Колос, 2007.