Ингибиторы холинэстеразы

Ингибиторы холинэстеразы (антихолинэстеразные средства) — это группа химических соединений, блокирующих активность ферментов холинэстеразы (ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы), которые гидролизуют нейромедиатор ацетилхолин. В результате ингибирования в синаптической щели накапливается ацетилхолин, что усиливает и пролонгирует его действие на холинорецепторы. Эти вещества широко применяются в медицине (для лечения миастении, болезни Альцгеймера, глаукомы), в сельском хозяйстве (в качестве инсектицидов) и в военном деле (как боевые отравляющие вещества).

История

Первые сведения о веществах, способных блокировать холинэстеразу, относятся к середине XIX века. В 1858 году немецкий химик Жан-Батист Буссенго выделил из калабарских бобов (Physostigma venenosum) алкалоид физостигмин. В 1864 году физостигмин был впервые применён в офтальмологии для сужения зрачка. Однако механизм его действия оставался неясным до 1920-х годов, когда Отто Лёви открыл химическую природу передачи нервного импульса, а в 1931 году немецкий учёный Генрих Дейл идентифицировал ацетилхолин. В 1930-х годах британский биохимик Джордж Стокс и его коллеги показали, что физостигмин ингибирует ацетилхолинэстеразу.

В 1940-х годах были синтезированы первые органические фосфаты (например, диизопропилфторфосфат), которые оказались мощными необратимыми ингибиторами холинэстеразы. В 1950-х годах на их основе были созданы боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, VX). В 1960-х годах началось промышленное производство карбаматных инсектицидов (пропоксур, карбарил). В 1990-х годах были разработаны обратимые ингибиторы холинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера (донепезил, ривастигмин, галантамин).

Классификация

Ингибиторы холинэстеразы классифицируют по нескольким признакам: по механизму действия, по обратимости ингибирования, по химической структуре и по селективности.

По обратимости действия

• Обратимые ингибиторы: образуют с ферментом непрочный комплекс, который со временем распадается. К ним относятся:
• Карбаматы (физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, ривастигмин).
• Аминоспирты (галантамин).
• Аминохинолины (такрин).
• Пиперидины (донепезил).
• Необратимые ингибиторы: ковалентно связываются с активным центром фермента, вызывая его необратимое фосфорилирование. Восстановление активности возможно только после синтеза новых молекул холинэстеразы. К ним относятся:
• Органические фосфаты (зарин, зоман, табун, VX, паратион, малатион).
• Фосфонаты (диизопропилфторфосфат).

По химической структуре

• Карбаматы: содержат карбаматную группу (R-O-CO-NR₂). Примеры: неостигмин, пиридостигмин, физостигмин, ривастигмин.
• Органические фосфаты (ФОС): содержат фосфорильную группу (R-O-P(O)(OR)₂). Примеры: зарин, зоман, паратион, хлорофос.
• Аминоспирты: содержат третичный амин и спиртовую группу. Пример: галантамин.
• Аминохинолины: содержат хинолиновое кольцо. Пример: такрин.
• Пиперидины: содержат пиперидиновое кольцо. Пример: донепезил.

По селективности

• Селективные ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ): донепезил, галантамин.
• Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы (БуХЭ): некоторые карбаматы (например, цитиколин).
• Неселективные ингибиторы: действуют на оба фермента. Примеры: физостигмин, неостигмин, органические фосфаты.

Механизм действия

Холинэстеразы (ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза) относятся к классу гидролаз. Их активный центр содержит триаду аминокислот: серин, гистидин и глутаминовую кислоту. Ацетилхолин связывается с активным центром, после чего происходит гидролиз сложноэфирной связи с образованием холина и уксусной кислоты.

Ингибиторы холинэстеразы взаимодействуют с активным центром фермента различными способами:

• Обратимые ингибиторы (карбаматы): карбамоилируют серин активного центра, образуя карбамоильный комплекс. Этот комплекс стабилен, но медленно гидролизуется (в течение нескольких минут или часов), восстанавливая активность фермента.
• Необратимые ингибиторы (ФОС): фосфорилируют серин активного центра, образуя фосфорильный комплекс. Этот комплекс практически не гидролизуется, и фермент остаётся заблокированным до синтеза новой молекулы (от нескольких часов до нескольких суток).
• Конкурентные ингибиторы (галантамин, донепезил): связываются с анионным центром фермента, препятствуя связыванию ацетилхолина, но не блокируя каталитический центр.

В результате накопления ацетилхолина в синаптической щели происходит гиперстимуляция холинорецепторов (мускариновых и никотиновых), что приводит к характерным эффектам.

Применение в медицине

Миастения гравис

Ингибиторы холинэстеразы (неостигмин, пиридостигмин) являются основными препаратами для симптоматического лечения миастении гравис — аутоиммунного заболевания, при котором нарушается нервно-мышечная передача. Препараты улучшают мышечную силу, уменьшают слабость и утомляемость.

Болезнь Альцгеймера

Для лечения болезни Альцгеймера и других деменций альцгеймеровского типа применяются обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы, проникающие через гематоэнцефалический барьер:

• Донепезил (Арисепт) — селективный ингибитор АХЭ, назначается при лёгкой и умеренной деменции.
• Ривастигмин (Экселон) — ингибитор АХЭ и БуХЭ, применяется при болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви.
• Галантамин (Разадин) — конкурентный ингибитор АХЭ, также модулирует никотиновые рецепторы.

Эти препараты замедляют прогрессирование когнитивных нарушений, но не останавливают заболевание.

Глаукома

Для лечения открытоугольной глаукомы используются ингибиторы холинэстеразы (физостигмин, экотиофат) в виде глазных капель. Они вызывают сужение зрачка (миоз) и улучшают отток внутриглазной жидкости, снижая внутриглазное давление.

Атония кишечника и мочевого пузыря

Неостигмин и пиридостигмин применяются для стимуляции перистальтики кишечника и сокращения мочевого пузыря при послеоперационной атонии.

Передозировка антихолинергических средств

При отравлении атропином, скополамином или другими антихолинергическими препаратами (например, при передозировке трициклических антидепрессантов) физостигмин используется как антидот.

Применение в сельском хозяйстве

Органические фосфаты и карбаматы широко используются в качестве инсектицидов, акарицидов и нематицидов. Они действуют на нервную систему насекомых, блокируя их холинэстеразу. Примеры:

• Паратион — высокотоксичный ФОС, запрещён в большинстве стран.
• Малатион (карбофос) — менее токсичен для человека, используется в быту и сельском хозяйстве.
• Карбарил (севин) — карбаматный инсектицид.
• Пропоксур — карбамат, применяется против тараканов и муравьёв.

Токсикология и боевые отравляющие вещества

Необратимые ингибиторы холинэстеразы (органические фосфаты) являются одними из самых токсичных известных веществ. Они вызывают острое отравление, характеризующееся гиперсаливацией, слезотечением, бронхоспазмом, миозом, брадикардией, мышечными фасцикуляциями, параличом дыхательной мускулатуры и судорогами. Смерть наступает от асфиксии.

Боевые отравляющие вещества

• Зарин (GB) — нервно-паралитическое ОВ, применявшееся в 1995 году в токийском метро (террористическая атака секты Аум Синрикё — организация признана террористической и запрещена в РФ).
• Зоман (GD) — более токсичен, чем зарин.
• Табун (GA) — первый синтезированный ФОС (1936 год).
• VX — кожно-резорбтивное ОВ, чрезвычайно токсичен при попадании на кожу.

Антидоты

При отравлении ФОС применяются:

• Атропин — блокатор мускариновых холинорецепторов.
• Реактиваторы холинэстеразы (пралидоксим, дипироксим, обидоксим) — вещества, способные разрывать фосфорильную связь и восстанавливать активность фермента (эффективны только в первые часы после отравления).
• Диазепам — для купирования судорог.

Побочные эффекты

Применение ингибиторов холинэстеразы в медицинских дозах может вызывать:

• Мускариноподобные эффекты: брадикардия, гипотония, гиперсаливация, бронхоспазм, тошнота, рвота, диарея, частое мочеиспускание.
• Никотиноподобные эффекты: мышечные фасцикуляции, слабость, судороги.
• Центральные эффекты (при проникновении через ГЭБ): головная боль, спутанность сознания, судороги, кома.

Интересные факты

• Первым синтетическим ингибитором холинэстеразы, применённым в медицине, был неостигмин (1935 год).
• Физостигмин используется в качестве антидота при отравлении атропином, но сам по себе может вызывать тяжёлое отравление.
• Органические фосфаты (например, паратион) были впервые синтезированы в 1930-х годах в Германии в рамках поиска новых инсектицидов.
• Некоторые ингибиторы холинэстеразы (например, галантамин) природного происхождения — выделяются из подснежников (Galanthus woronowii).
• В 1990-х годах были разработаны ингибиторы холинэстеразы для лечения деменции, которые стали первыми препаратами, одобренными для этой цели.

Источники

1. Биохимия: учебник / под ред. Е. С. Северина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
2. Фармакология: учебник / под ред. Р. Н. Аляутдина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.
3. Токсикология отравляющих веществ / под ред. С. А. Куценко. — М.: Медицина, 2004.
4. Клиническая фармакология / под ред. В. Г. Кукеса. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
5. Химическая энциклопедия: в 5 т. — М.: Советская энциклопедия, 1990.
6. Всемирная организация здравоохранения. Спецификации пестицидов. — Женева, 2019.