Антихолинэстеразные средства¶

Антихолинэстеразные средства (ингибиторы холинэстеразы) — это группа лекарственных препаратов и токсических веществ, которые угнетают активность ферментов класса холинэстераз (ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы), что приводит к накоплению ацетилхолина в синаптической щели и усилению холинергической передачи в нервной системе. Фармакологический эффект этих соединений заключается в потенцировании действия эндогенного ацетилхолина на мускариновые и никотиновые рецепторы как в центральной, так и в периферической нервной системе.

¶Механизм действия

В норме фермент ацетилхолинэстераза гидролизует нейромедиатор ацетилхолин в синаптической щели после передачи нервного импульса, ограничивая длительность его воздействия на постсинаптические рецепторы. Антихолинэстеразные вещества обратимо или необратимо связываются с активным центром фермента, блокируя его каталитическую функцию. В результате концентрация ацетилхолина в месте высвобождения возрастает, что усиливает и пролонгирует холинергическую передачу.

По характеру взаимодействия с ферментом выделяют две основные группы:

Обратимые ингибиторы — образуют с ферментом непрочное соединение, которое со временем распадается. К ним относятся физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, галантамин, донепезил, ривастигмин, ипидакрин.
Необратимые ингибиторы — фосфорорганические соединения (ФОС), которые ковалентно связываются с ферментом, вызывая его стойкую инактивацию. К этой группе относятся боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун), а также ряд инсектицидов (дихлофос, карбофос, хлорофос).

¶Классификация и применение

Антихолинэстеразные средства различаются по способности проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Третичные амины (физостигмин, галантамин, донепезил) проникают в центральную нервную систему, тогда как четвертичные аммониевые соединения (неостигмин, пиридостигмин) действуют преимущественно на периферические холинергические структуры.

¶Применение в неврологии

Основное клиническое применение обратимых ингибиторов холинэстеразы центрального действия связано с лечением болезни Альцгеймера и других деменций. Донепезил, ривастигмин и галантамин входят в стандартную терапию лёгкой и умеренной стадий заболевания, замедляя когнитивный дефицит за счёт повышения уровня ацетилхолина в коре головного мозга. Галантамин также используется при полиневропатиях и остаточных явлениях после перенесённого полиомиелита.

Ипидакрин (амиридин) применяется при лечении заболеваний периферической нервной системы, включая миастению и различные невропатии. Он улучшает нервно-мышечную проводимость и стимулирует гладкую мускулатуру.

¶Применение в анестезиологии

Неостигмин (прозерин) и пиридостигмин используются для купирования остаточной миорелаксации после применения недеполяризующих миорелаксантов в ходе хирургических операций. Препараты вводят в комбинации с атропином для предотвращения нежелательных мускариновых эффектов (брадикардии, бронхоспазма, усиления секреции желёз).

¶Применение при миастении

Пиридостигмин и неостигмин являются препаратами первой линии для симптоматического лечения myasthenia gravis — аутоиммунного заболевания, при котором нарушается нервно-мышечная передача. Ингибирование ацетилхолинэстеразы позволяет увеличить количество ацетилхолина в синаптической щели, что частично компенсирует дефицит рецепторов на постсинаптической мембране.

¶Применение при глаукоме

Физостигмин и некоторые другие антихолинэстеразные средства в виде глазных капель применяются для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Усиление холинергической передачи вызывает сокращение цилиарной мышцы, улучшает отток внутриглазной жидкости. В современной офтальмологической практике эти препараты применяются реже из-за появления более безопасных аналогов.

¶Применение при атонии кишечника и мочевого пузыря

Неостигмин используется для стимуляции перистальтики при послеоперационной атонии кишечника и для опорожнения мочевого пузыря при его атонии. Препарат усиливает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей.

¶Антидотная терапия

Физостигмин является специфическим антидотом при отравлении антихолинергическими средствами (атропином, скополамином, трициклическими антидепрессантами), поскольку он проникает через ГЭБ и восстанавливает холинергическую передачу в центральной нервной системе.

¶Побочные эффекты

Накопление ацетилхолина при применении антихолинэстеразных средств вызывает характерные мускариновые и никотиновые эффекты. К наиболее частым побочным реакциям относятся:

брадикардия и снижение артериального давления;
усиление секреции слюнных, бронхиальных и потовых желёз;
бронхоспазм и усиление бронхиальной секреции;
спастические боли в животе, диарея, тошнота;
миоз (сужение зрачков) и спазм аккомодации;
фасцикуляции скелетных мышц.

При передозировке развивается холинергический криз, проявляющийся резкой мышечной слабостью, судорогами, нарушением дыхания, коллапсом. Лечение передозировки заключается в применении атропина (антагониста мускариновых рецепторов) и, при необходимости, реактиваторов холинэстеразы.

¶Отравления фосфорорганическими соединениями

Необратимые ингибиторы холинэстеразы — фосфорорганические соединения — представляют серьёзную токсикологическую опасность. Они широко используются в сельском хозяйстве как инсектициды и акарициды, а также являются основой многих боевых отравляющих веществ нервно-паралитического действия. Отравление ФОС проявляется классической триадой симптомов: мускариновые эффекты (обильное потоотделение, слюнотечение, бронхорея, миоз), никотиновые эффекты (мышечные фасцикуляции, слабость, параличи) и центральные эффекты (судороги, угнетение дыхания, кома).

Антидотная терапия при отравлении ФОС включает:

атропин — для блокады мускариновых рецепторов;
реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин, пралидоксим) — для восстановления активности фермента, если с момента отравления прошло не более нескольких часов, до наступления «старения» фермента.

¶Противопоказания

Антихолинэстеразные средства противопоказаны при бронхиальной астме, выраженной брадикардии, артериальной гипотензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, эпилепсии, механической непроходимости кишечника и мочевыводящих путей. С осторожностью их применяют при беременности, тиреотоксикозе и ишемической болезни сердца.

¶Историческая справка

Первым антихолинэстеразным средством, введённым в медицинскую практику, стал физостигмин (эзерин) — алкалоид, выделенный в 1864 году из калабарских бобов (Physostigma venenosum). В начале XX века немецкий химик Рихард Вильштеттер установил его структуру, а в 1930-х годах был синтезирован неостигмин — более безопасное четвертичное соединение. В 1940-х годах в ходе исследований фосфорорганических соединений были открыты необратимые ингибиторы холинэстеразы, что привело к созданию нервно-паралитических отравляющих веществ. Современные препараты для лечения болезни Альцгеймера (донепезил, 1996 год; ривастигмин, 2000 год) были разработаны на основе структурной оптимизации природных алкалоидов.

¶Источники

Харкевич Д. А. Фармакология: учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
Машковский М. Д. Лекарственные средства. — М.: Новая волна, 2012.
Гудман Л. С., Гилман А. Основы фармакологии. — М.: Практика, 2006.
Государственный реестр лекарственных средств РФ.