Кальцитонин

Кальцитонин — это полипептидный гормон, вырабатываемый парафолликулярными (C-клетками) щитовидной железы у млекопитающих, а также в других тканях у некоторых позвоночных. Основной физиологической функцией кальцитонина является участие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, в частности, снижение уровня кальция в крови (гипокальциемический эффект), что делает его антагонистом паратиреоидного гормона (ПТГ). В клинической практике кальцитонин используется как диагностический маркёр медуллярного рака щитовидной железы и как лекарственное средство для лечения некоторых заболеваний костной ткани.

История открытия

Кальцитонин был открыт в 1961 году американским биохимиком Гарольдом Коппом (Harold Copp) и его коллегами из Университета Британской Колумбии. В ходе экспериментов на собаках учёные обнаружили, что перфузия щитовидной железы раствором с высоким содержанием кальция приводит к быстрому снижению уровня кальция в крови. Первоначально предполагалось, что гормон вырабатывается паращитовидными железами, и ему дали название «кальцитонин» (от лат. calcium — кальций и tonus — напряжение, тонус). В 1963 году было установлено, что источником кальцитонина у млекопитающих являются парафолликулярные клетки щитовидной железы, которые были описаны ранее как «C-клетки» (от англ. clear — светлые, из-за их гистологических особенностей). В 1964 году японский исследователь И. Хираяма (I. Hirayama) и его группа впервые выделили чистый кальцитонин из ткани щитовидной железы свиньи. В 1968 году была определена аминокислотная последовательность кальцитонина лосося, который оказался значительно более активным у человека, чем эндогенный человеческий гормон. Полная структура человеческого кальцитонина была расшифрована в 1970-х годах.

Структура и свойства

Химическая структура

Кальцитонин представляет собой полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Молекула имеет циклическую структуру, образованную дисульфидной связью между остатками цистеина в положениях 1 и 7. У разных видов позвоночных аминокислотная последовательность кальцитонина различается, что объясняет разную биологическую активность и иммунореактивность. Наиболее изучены кальцитонины человека, свиньи, лосося и угря. Кальцитонин лосося отличается от человеческого примерно на 50% аминокислотного состава, но обладает значительно более высокой (в 20–40 раз) гипокальциемической активностью у человека, что связано с более медленным метаболизмом и более высоким сродством к рецепторам.

Синтез и секреция

Кальцитонин синтезируется в C-клетках щитовидной железы из предшественника — препрокальцитонина, который содержит 136 аминокислот. В процессе посттрансляционного процессинга образуется зрелый гормон. Основным стимулом для секреции кальцитонина является повышение концентрации ионизированного кальция в плазме крови. Другими стимуляторами являются гастрин, пентагастрин, глюкагон, а также некоторые нейромедиаторы. Секреция кальцитонина подавляется при снижении уровня кальция в крови. У человека базальный уровень кальцитонина в крови очень низок (менее 10 пг/мл), а его период полувыведения из плазмы составляет около 10–15 минут.

Рецепторы и механизм действия

Кальцитонин действует через специфические рецепторы, которые относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками (GPCR). Рецепторы кальцитонина (CTR) экспрессируются в остеокластах, клетках почечных канальцев, а также в некоторых отделах центральной нервной системы. Связывание гормона с рецептором активирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению внутриклеточного уровня цАМФ. В остеокластах это вызывает ингибирование их активности и снижение костной резорбции. В почках кальцитонин уменьшает реабсорбцию кальция и фосфатов, усиливая их выведение с мочой.

Физиологическая роль

Регуляция кальциевого гомеостаза

Основной физиологической ролью кальцитонина у млекопитающих является защита организма от гиперкальциемии (повышенного уровня кальция в крови), особенно после приёма пищи. В отличие от паратиреоидного гормона, который повышает уровень кальция, кальцитонин действует как его антагонист:

Костная ткань: ингибирует активность остеокластов, снижая резорбцию кости и высвобождение кальция и фосфатов в кровь.
Почки: увеличивает экскрецию кальция, фосфатов, натрия и магния с мочой.
Желудочно-кишечный тракт: снижает всасывание кальция в кишечнике (эффект менее выражен, чем у других гормонов).

Однако у взрослых людей роль кальцитонина в регуляции кальциевого обмена считается относительно небольшой по сравнению с паратиреоидным гормоном и витамином D. Удаление щитовидной железы (тиреоидэктомия) не приводит к стойкой гиперкальциемии, что указывает на существование других механизмов компенсации. У молодых животных и в период роста кальцитонин может играть более важную роль в защите скелета от избыточной резорбции.

Другие функции

Кальцитонин участвует в регуляции аппетита и пищевого поведения, оказывая анорексигенное действие (снижение чувства голода) при введении в центральную нервную систему. Он также может модулировать болевую чувствительность, что используется в клинической практике. У рыб и других низших позвоночных кальцитонин участвует в осморегуляции и адаптации к изменению солёности воды.

Клиническое значение

Диагностика

Кальцитонин является высокоспецифичным и чувствительным маркёром медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ). Этот тип опухоли развивается из C-клеток и характеризуется избыточной секрецией кальцитонина. Определение базального уровня кальцитонина в крови используется для:

Первичной диагностики МРЩЖ.
Скрининга пациентов с наследственными формами (например, при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2-го типа — МЭН-2).
Оценки радикальности хирургического лечения (нормализация уровня после операции).
Мониторинга рецидивов и метастазов.

Повышение уровня кальцитонина также может наблюдаться при других нейроэндокринных опухолях, хронической почечной недостаточности, гипергастринемии, а также при приёме некоторых лекарственных препаратов. Для стимуляции секреции кальцитонина в диагностических целях проводят тест с пентагастрином или внутривенным введением кальция.

Терапевтическое применение

Синтетические аналоги кальцитонина (например, кальцитонин лосося) используются в медицине в качестве лекарственных средств. Основные показания:

Болезнь Педжета (деформирующий остеит): кальцитонин подавляет патологическую костную резорбцию, уменьшает боль и снижает риск деформаций.
Остеопороз: в постменопаузальном периоде и при стероидном остеопорозе кальцитонин замедляет потерю костной массы. Однако в настоящее время его применение ограничено из-за появления более эффективных препаратов (бисфосфонаты, деносумаб).
Гиперкальциемия: при злокачественных опухолях, сопровождающихся гиперкальциемией, кальцитонин может использоваться для быстрого снижения уровня кальция в крови.
Нейродистрофические синдромы: например, при рефлекторной симпатической дистрофии (комплексный регионарный болевой синдром) кальцитонин обладает анальгетическим эффектом.

Кальцитонин выпускается в форме раствора для инъекций и назального спрея. Длительное применение может приводить к развитию резистентности из-за образования антител и снижения чувствительности рецепторов.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты при применении кальцитонина включают тошноту, рвоту, диарею, приливы жара, головокружение и местные реакции в месте инъекции. При использовании назального спрея возможны раздражение слизистой носа, носовые кровотечения и синусит. В редких случаях могут развиваться аллергические реакции, включая анафилаксию.