Каспофунгин — противогрибковый препарат¶
Каспофунгин — синтетическое противогрибковое лекарственное средство из класса эхинокандинов, применяемое для лечения инвазивных микозов. Представляет собой полусинтетическое производное продукта ферментации гриба Glarea lozoyensis, модифицированное для повышения стабильности и активности. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения; торговое название оригинального препарата — Кансидас (Cancidas). В клинической практике используется преимущественно при кандидозах и аспергиллёзе, устойчивых или плохо поддающихся лечению азолами и амфотерицином B.
¶История и происхождение
Эхинокандины как класс были открыты в 1970-х годах при скрининге продуктов метаболизма грибов. Первым соединением стал эхинокандин B, выделенный из Aspergillus rugulosus, однако он обладал недостаточной стабильностью и противогрибковой активностью. Дальнейшие исследования привели к созданию полусинтетических производных — Pneumocandin B0, на основе которого был синтезирован каспофунгин.
Препарат был разработан американской фармацевтической компанией Merck & Co. и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2001 году. В России каспофунгин зарегистрирован как рецептурный лекарственный препарат и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Выпускаются как оригинальные, так и воспроизведённые (дженерические) формы.
¶Механизм действия
Каспофунгин избирательно ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана — ключевого компонента клеточной стенки многих патогенных грибов. Этот полимер обеспечивает структурную целостность и ригидность клеточной стенки. Блокируя фермент β-(1,3)-глюканотсинтазу, препарат нарушает формирование стенки, что приводит к осмотическому лизису и гибели грибковой клетки.
Ключевая особенность механизма — мишень отсутствует в клетках человека, поскольку глюкан не входит в состав мембран млекопитающих. Это обусловливает относительно низкую токсичность каспофунгина по сравнению с амфотерицином B, который связывается с эргостеролом и повреждает также клеточные мембраны человека. Каспофунгин действует на активно делящиеся клетки гриба, поэтому его эффективность наиболее высока в отношении растущих гиф и дрожжевых форм.
¶Спектр активности
Препарат активен в отношении широкого круга грибов:
- Кандиды — включая Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, в том числе штаммы, устойчивые к флуконазолу.
- Аспергиллы — Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus.
- Некоторые другие плесневые грибы — например, Histoplasma, Blastomyces (in vitro).
Каспофунгин неактивен в отношении Cryptococcus neoformans, Fusarium spp., Zygomycetes (мукормикоз), а также дерматофитов, поскольку их клеточная стенка имеет иной состав либо мишень отсутствует. Это важно учитывать при эмпирической терапии: препарат не покрывает криптококкоз и мукормикоз.
¶Применение
Основные показания к назначению:
| Показание | Особенности |
|---|---|
| Инвазивный кандидоз | Препарат первой линии у тяжёлых и госпитализированных пациентов |
| Кандидемия | В том числе при нейтропении |
| Эмпирическая терапия при фебрильной нейтропении | При подозрении на грибковую инфекцию |
| Инвазивный аспергиллёз | Как альтернатива или резерв при непереносимости других средств |
| Кандидоз пищевода | При рефрактерности к азолам |
Введение осуществляется внутривенно капельно, обычно в дозе 50–70 мг в сутки (в первый день — нагрузочная доза 70 мг). Коррекция дозы требуется при печёночной недостаточности средней и тяжёлой степени. Препарат плохо проникает в спинномозговую жидкость и стекловидное тело глаза, поэтому при менингите и эндофтальмите требуется дополнительная терапия.
¶Фармакокинетика
Каспофунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (около 97 %), преимущественно с альбумином. Метаболизируется медленно, главным образом путём химического расщепления и гидролиза, а не через систему цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий. Период полувыведения составляет 9–11 часов. Выводится с мочой и желчью в виде метаболитов; в неизменённом виде почками выводится незначительная часть.
¶Безопасность и нежелательные реакции
В целом каспофунгин переносится лучше, чем амфотерицин B. Наиболее частые нежелательные явления:
- повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы);
- лихорадка, головная боль;
- тошнота, диарея;
- флебит в месте инфузии;
- редко — анафилактические реакции, отёк, бронхоспазм.
Препарат противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности. Применение при беременности возможно только при явном превышении пользы над риском. Совместимость с некоторыми растворами ограничена: каспофунгин нельзя смешивать с глюкозой в концентрациях выше допустимых, инфузию проводят отдельно от других препаратов.
¶Место в терапии
Каспофунгин относится к препаратам резерва и первой линии при тяжёлых инвазивных микозах в стационарных условиях. Его преимущества — широкий спектр в отношении кандид, включая флуконазол-резистентные штаммы, низкая токсичность и малое число лекарственных взаимодействий. Ограничения — только внутривенное введение, отсутствие активности против криптококков и зигомицетов, высокая стоимость по сравнению с азолами. В клинических рекомендациях ряда стран каспофунгин рассматривается как средство выбора при кандидемии у пациентов отделений интенсивной терапии и у больных с нейтропенией.
¶Источники
- Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Каспофунгин.
- Клинические рекомендации по диагностике и лечению инвазивного кандидоза.
- Deresinski S. C., Stevens D. A. Caspofungin. Clinical Infectious Diseases.
- Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ.
- Данные FDA по одобрению препарата Cancidas.