Кетоконазол в таблетках¶

Кетоконазол — противогрибковое лекарственное средство из группы производных имидазола, выпускаемое в том числе в форме таблеток для приёма внутрь. Как системный антимикотик он подавляет рост и размножение патогенных грибов, воздействуя на синтез клеточной мембраны, и применяется при ряде глубоких и системных микозов. Таблетированная форма относится к рецептурным препаратам и в современной практике используется ограниченно из-за риска поражения печени и лекарственных взаимодействий.

¶Химическая природа и механизм действия

По строению кетоконазол представляет собой синтетическое производное имидазола. Его молекула содержит имидазольное кольцо, обеспечивающее связывание с ферментами грибковой клетки. Мишенью служит цитохром P450-зависимый фермент 14α-деметилаза, участвующий в превращении ланостерола в эргостерол — ключевой компонент клеточной мембраны грибов.

Блокирование этого фермента нарушает синтез эргостерола и приводит к накоплению промежуточных стеринов. В результате мембрана теряет нормальную структуру и проницаемость, клетка не может делиться и погибает. Поскольку эргостерол отсутствует в клетках человека, избирательность действия обеспечивается различиями в строении мембран, однако частичное влияние на человеческие цитохромы P450 объясняет многие побочные эффекты препарата.

Кетоконазол активен в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов рода Candida, Malassezia, а также возбудителей ряда системных микозов. К некоторым грибам, в частности к Aspergillus, его активность ограничена.

¶История и место среди антимикотиков

Кетоконазол был синтезирован в конце 1970-х годов и стал одним из первых пероральных имидазольных антимикотиков, пригодных для системного применения. Его появление позволило лечить микозы, которые ранее требовали длительной местной терапии или были плохо контролируемы.

С конца 1980-х и в 1990-е годы расширилось применение азоловых препаратов — сначала итраконазола, затем флуконазола и более новых триазолов. Триазолы отличаются меньшим влиянием на метаболизм человека и лучшей переносимостью. Это постепенно сместило кетоконазол с позиции препарата первого выбора при многих системных микозах к более узким показаниям. Тем не менее таблетированная форма сохраняет значение в отдельных клинических ситуациях, а местные формы (кремы, шампуни) остаются широко востребованными.

¶Показания к применению

Таблетки кетоконазола назначают при грибковых поражениях, требующих системного воздействия. Основные показания включают:

• системные микозы, в том числе при недостаточной эффективности или непереносимости других препаратов;
• хронические формы кандидоза слизистых оболочек, включая орофарингеальный кандидоз у пациентов со сниженным иммунитетом;
• некоторые глубокие микозы внутренних органов.

При поверхностных микозах кожи, ногтей и волос, а также при себорейном дерматите, вызванном грибами рода Malassezia, обычно предпочитают местные формы, поскольку они создают высокую концентрацию в очаге при минимальном системном воздействии.

¶Дозирование и приём

Таблетки принимают внутрь во время еды — пища и кислая среда желудка улучшают всасывание. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от вида возбудителя, тяжести и локализации инфекции, массы тела и состояния пациента. Курс и кратность приёма определяет врач; самолечение недопустимо.

Всасывание препарата может снижаться при пониженной кислотности желудка, поэтому одновременный приём средств, подавляющих секрецию соляной кислоты, требует коррекции. Кетоконазол распределяется по тканям, метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью и частично с мочой.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее серьёзное ограничение системного применения — гепатотоксичность. Возможны повышение активности печёночных ферментов, гепатит и в редких случаях тяжёлое поражение печени, поэтому во время лечения контролируют биохимические показатели крови. При появлении признаков поражения печени — желтухи, тёмной мочи, выраженной слабости — препарат отменяют.

Другие нежелательные реакции:

• тошнота, боли в животе, нарушения стула;
• головная боль, головокружение;
• кожные реакции, зуд;
• нарушения менструального цикла и признаки эндокринных сдвигов, связанные с влиянием на синтез стероидных гормонов.

Кетоконазол влияет на систему цитохромов P450, поэтому взаимодействует со многими лекарствами: он может повышать концентрацию одних препаратов и снижать эффективность других. Это требует тщательной проверки совместимости. Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, при острых и хронических заболеваниях печени, а также при индивидуальной непереносимости. С осторожностью применяют у детей и пожилых.

¶Правовой статус

В России кетоконазол в таблетированной форме отпускается по рецепту врача. Местные формы — кремы, мази, шампуни — также относятся преимущественно к рецептурным либо безрецептурным средствам в зависимости от конкретного препарата и дозировки. Бесконтрольный приём таблеток опасен из-за риска для печени и лекарственных взаимодействий.

¶Значение и современное положение

Кетоконазол сыграл заметную роль в развитии системной противогрибковой терапии, став одним из первых доступных пероральных азолов. В настоящее время таблетированная форма уступает более безопасным триазолам по большинству системных показаний и применяется ограниченно. Основная сфера использования сместилась к местным формам для лечения дерматомикозов и себорейного дерматита. Тем не менее понимание механизма действия кетоконазола лежит в основе фармакологии всей группы азоловых антимикотиков.

Источники: инструкции по медицинскому применению кетоконазола; справочники лекарственных средств; руководства по клинической фармакологии и антимикробной терапии; материалы по медицинской микологии.