Кетоконазол как противогрибковый препарат¶

Кетоконазол — синтетическое противогрибковое лекарственное средство группы азолов (имидазолов), применяемое для лечения дерматомикозов, кандидоза и некоторых системных микозов. Впервые синтезирован в 1976 году в лабораториях американской компании Janssen Pharmaceutica, а с 1981 года выпускается в виде таблеток для приёма внутрь. Препарат подавляет синтез эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибка, что приводит к нарушению её проницаемости и гибели микроорганизма.

¶История

Кетоконазол стал вторым после миконазола представителем класса имидазольных противогрибковых средств, пригодным для системного применения. Его появление позволило лечить тяжёлые формы микозов без внутривенного введения препаратов. В 1980-х годах кетоконазол широко использовался при онихомикозах, отрубевидном лишае и кандидозе слизистых оболочек. Однако после выявления гепатотоксичности при длительном приёме внутрь его системное применение в России и большинстве стран было существенно ограничено. С 1990-х годов приоритет в терапии системных микозов перешёл к триазолам — флуконазолу и итраконазолу, обладающим более благоприятным профилем безопасности. Наружные формы кетоконазола при этом сохранили популярность и применяются до настоящего времени.

¶Механизм действия

Кетоконазол относится к ингибиторам фермента 14α-деметилазы, участвующего в превращении ланостерола в эргостерол. Блокировка этого звена нарушает построение клеточной мембраны грибка, повышает её проницаемость и вызывает гибель клетки. В отличие от более поздних азолов, кетоконазол действует также на мембраны клеток млекопитающих, что объясняет его эндокринные побочные эффекты — подавление синтеза тестостерона и кортизола. Именно это свойство послужило основой для применения препарата при синдроме Кушинга и некоторых формах гормонозависимых состояний, хотя такая практика ограничена.

Спектр активности охватывает дерматофиты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), дрожжевые грибы рода Candida, Malassezia furfur — возбудителя отрубевидного лишая, а также некоторые плесневые грибы.

¶Формы выпуска и применение

Препарат выпускается в нескольких лекарственных формах:

• таблетки для приёма внутрь по 200 мг;
• крем для наружного применения 2 %;
• шампунь 1 % и 2 %;
• суппозитории вагинальные.

¶Наружное применение

Крем и шампунь используются при дерматомикозах гладкой кожи, паховой эпидермофитии, кандидозе кожи, себорейном дерматите и отрубевидном лишае. Шампунь с кетоконазолом эффективен против перхоти, поскольку подавляет рост грибка Malassezia, колонизирующего волосистую часть головы. Курс лечения наружными средствами обычно составляет от двух до четырёх недель.

¶Системное применение

Таблетки назначают при тяжёлых и распространённых микозах, устойчивых к другим препаратам: системном кандидозе, хроническом мукокутанном кандидозе, некоторых глубоких микозах. В России системное применение ограничено из-за риска токсического поражения печени и требует регулярного контроля печёночных ферментов.

¶Побочные эффекты и ограничения

При приёме внутрь возможны тошнота, боли в животе, головная боль, кожная сыпь, нарушения менструального цикла у женщин и снижение либидо у мужчин. Наиболее опасное осложнение — лекарственный гепатит, поэтому лечение проводится под наблюдением врача с периодическим контролем уровня трансаминаз. Кетоконазол несовместим с рядом препаратов из-за влияния на ферменты цитохрома P450: он повышает концентрацию некоторых антикоагулянтов, противоаритмических средств и антигистаминных препаратов, что требует коррекции доз. Препарат противопоказан при беременности, в период лактации и при выраженных нарушениях функции печени.

¶Значение и современное положение

Несмотря на появление более безопасных аналогов, кетоконазол остаётся востребованным в дерматологии как эффективное наружное средство. Шампуни и кремы с этим действующим веществом входят в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, выпускаются в виде дженериков многими производителями. В ветеринарии кетоконазол применяют при микозах у животных. Научные исследования продолжают изучать его свойства, в том числе способность влиять на синтез стероидных гормонов, что открывает потенциальные направления для эндокринологии.

¶Источники

• Машковский М. Д. Лекарственные средства.
• Регистр лекарственных средств России (РЛС).
• Инструкции по медицинскому применению препаратов кетоконазола.
• Руководство по дерматовенерологии под редакцией Ю. К. Скрипкина.