Саркоидоз

Саркоидоз — это системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием в различных органах и тканях скоплений активированных иммунных клеток — неказеифицирующихся (некротизирующихся) гранулём. Заболевание относится к группе гранулематозов и может поражать практически любые системы организма, однако наиболее часто (в 80–90 % случаев) вовлекаются лёгкие и внутригрудные лимфатические узлы. Саркоидоз не является инфекционным заболеванием и не передаётся от человека к человеку. Течение болезни вариабельно: от бессимптомного, с самопроизвольным разрешением, до прогрессирующего фиброза лёгких с развитием дыхательной недостаточности.

История

Первое клиническое описание заболевания, которое впоследствии было идентифицировано как саркоидоз, принадлежит английскому дерматологу Джонатану Хатчинсону (1869 год), наблюдавшему пациентку с множественными фиолетовыми высыпаниями на коже. В 1889 году французский врач Эрнест Бенье описал кожные проявления, а в 1899 году норвежский дерматолог Цезарь Бек выделил «множественные доброкачественные саркоиды кожи». В 1914 году шведский дерматолог Йорген Шауманн, обобщив наблюдения, установил связь между кожными и лёгочными проявлениями, а также поражением лимфатических узлов. В 1940 году датский пульмонолог Свенд Лёфгрен описал острый вариант заболевания с лихорадкой, узловатой эритемой и двусторонней лимфаденопатией корней лёгких, который получил название «синдром Лёфгрена». В 1975 году Международный комитет по саркоидозу (ныне Всемирная ассоциация саркоидоза и других гранулематозных заболеваний — WASOG) утвердил современное определение болезни.

Эпидемиология

Саркоидоз встречается во всех регионах мира, но его распространённость значительно варьирует. Наиболее высокая заболеваемость регистрируется в странах Северной Европы (Швеция, Норвегия, Финляндия — от 15 до 40 случаев на 100 000 населения) и среди афроамериканцев в США (до 35–80 на 100 000). В России, по данным различных эпидемиологических исследований, заболеваемость составляет от 3 до 10 случаев на 100 000 населения в год, а распространённость — около 20–40 на 100 000. Заболевание чаще всего дебютирует в возрасте 20–40 лет, с пиком у женщин в 30–50 лет. Второй, меньший пик заболеваемости наблюдается у женщин старше 50 лет. У детей саркоидоз встречается редко.

Этиология и патогенез

Точная причина саркоидоза остаётся неизвестной. Наиболее распространённой является гипотеза о том, что заболевание развивается в результате аномального иммунного ответа на неизвестный антиген (или антигены) у генетически предрасположенных лиц. В качестве потенциальных триггеров рассматриваются:

• Инфекционные агенты: Mycobacterium tuberculosis и другие микобактерии, Propionibacterium acnes, вирусы (герпес, Эпштейна — Барр), Borrelia burgdorferi.
• Факторы окружающей среды: воздействие органической и неорганической пыли (известь, тальк, цирконий, бериллий), плесени, пестицидов.
• Генетическая предрасположенность: ассоциация с определёнными аллелями генов главного комплекса гистосовместимости (HLA), в частности HLA-DRB103, HLA-DRB111, HLA-DRB1*14, а также полиморфизмы генов, кодирующих фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и другие цитокины.

Патогенез заключается в активации макрофагов и Т-лимфоцитов (преимущественно Th1- и Th17-типов) в ответ на персистирующий антиген. Активированные клетки выделяют цитокины (интерферон-гамма, интерлейкин-2, TNF-α), что приводит к рекрутированию новых иммунных клеток и формированию компактных гранулём. Гранулёма при саркоидозе состоит из эпителиоидных клеток, гигантских многоядерных клеток (типа Пирогова — Лангханса) и лимфоцитов, при этом казеозный некроз в центре, характерный для туберкулёза, отсутствует (неказеифицирующаяся гранулёма). Со временем гранулёмы могут регрессировать или замещаться фиброзной тканью.

Классификация

По локализации

• Лёгочный саркоидоз (наиболее частый): поражение лёгких и внутригрудных лимфатических узлов.
• Внелёгочный саркоидоз: поражение кожи, глаз, лимфатических узлов (периферических), печени, селезёнки, сердца, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, почек и других органов.

По стадиям (рентгенологическая классификация, модификация по Siltzbach)

По течению

• Острый саркоидоз (синдром Лёфгрена): внезапное начало с лихорадкой, артралгиями, узловатой эритемой, двусторонней лимфаденопатией корней лёгких.
• Хронический саркоидоз: постепенное, часто бессимптомное начало с длительным прогрессированием.
• Рецидивирующий саркоидоз: чередование обострений и ремиссий.

Клиническая картина

Клинические проявления варьируют от полного отсутствия симптомов до тяжёлой полиорганной недостаточности. Примерно у 30–50 % пациентов заболевание выявляется случайно при профилактической рентгенографии грудной клетки.

Поражение лёгких и лимфатических узлов

• Кашель (сухой или с небольшим количеством слизистой мокроты).
• Одышка (при физической нагрузке, на поздних стадиях — в покое).
• Боль в грудной клетке (непостоянная, давящая или колющая).
• Лимфаденопатия: увеличение внутригрудных (корневых, паратрахеальных, бифуркационных) и периферических (шейных, надключичных) лимфатических узлов.

Внелёгочные проявления

• Кожа: узловатая эритема (болезненные красные узлы на голенях), саркоидные бляшки, папулы, рубцовый саркоидоз (воспаление старых рубцов).
• Глаза: увеит (передний, задний или панувеит), конъюнктивит, кератит, ретинит, поражение зрительного нерва (угроза слепоты).
• Сердце: гранулематозный миокардит, нарушения ритма (вплоть до полной блокады и желудочковой тахикардии), сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть.
• Нервная система: нейросаркоидоз — поражение черепных нервов (особенно лицевого), менингит, гидроцефалия, поражение гипоталамуса и гипофиза (несахарный диабет), энцефалопатия, миелопатия.
• Печень и селезёнка: гепатоспленомегалия, гранулематозный гепатит (часто с повышением уровня щелочной фосфатазы).
• Опорно-двигательный аппарат: артралгии (часто при синдроме Лёфгрена), реже — артрит, саркоидоз костей (кистозные поражения фаланг пальцев).
• Слюнные и слёзные железы: симметричное увеличение околоушных слюнных желез (синдром Хеерфордта — лихорадка, увеит, паротит, паралич лицевого нерва).
• Почки: нефрокальциноз, гранулематозный интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Общие симптомы

Лихорадка, ночная потливость, потеря веса, слабость, утомляемость.

Диагностика

Диагноз саркоидоза устанавливается на основании комплекса клинических, лучевых, лабораторных и гистологических данных, а также исключения других гранулематозных заболеваний (туберкулёз, микозы, болезнь Крона, гранулематоз Вегенера и др.).

Лучевые методы

• Рентгенография органов грудной клетки: первичный скрининг, оценка стадии.
• Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР): детализация изменений (симптом «матового стекла», перилимфатические узелки, фиброз, буллы).
• Позитронно-эмиссионная томография с ФДГ (ПЭТ/КТ): выявление активности воспаления (повышенный метаболизм глюкозы в гранулёмах).

Лабораторные методы

• Анализ крови: лимфопения, повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия.
• Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ): повышение уровня (неспецифично, но коррелирует с активностью процесса).
• Сывороточный интерлейкин-2 (sIL-2R): маркер активности Т-клеточного иммунитета.
• Гиперкальциемия и гиперкальциурия (вследствие повышенной продукции 1,25-дигидроксивитамина D гранулёмами).

Функциональные тесты

• Спирометрия: оценка вентиляционной функции лёгких (рестриктивные нарушения, снижение диффузионной способности лёгких — DLCO).
• Бронхоскопия с биопсией: трансбронхиальная биопсия лёгкого и/или биопсия слизистой бронхов — «золотой стандарт» гистологической верификации.

Биопсия и гистология

Обнаружение неказеифицирующихся эпителиоидно-клеточных гранулём с наличием гигантских клеток Пирогова — Лангханса. Гранулёмы могут содержать включения (тельца Шауманна, астероидные тельца). Для исключения туберкулёза проводят окраску на кислотоустойчивые бактерии и посев.

Другие методы

• Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ): лимфоцитоз (преобладание CD4+ Т-клеток), повышение соотношения CD4+/CD8+.
• Проба Квейма — Зильцбаха (внутрикожное введение саркоидозной ткани) — исторически использовалась, но в настоящее время применяется редко из-за риска инфекций и сложности стандартизации.

Лечение

Не все случаи саркоидоза требуют медикаментозного лечения. При бессимптомном течении и I стадии заболевания часто рекомендуется динамическое наблюдение, так как у 60–80 % пациентов наступает самопроизвольная ремиссия в течение 1–3 лет. Показания для начала терапии: прогрессирующее поражение лёгких, угрожающие жизни внелёгочные проявления (сердце, нервная система, глаза), выраженные симптомы, гиперкальциемия.

Медикаментозная терапия

• Глюкокортикостероиды (ГКС): препараты первой линии (преднизолон, метилпреднизолон). Стандартная схема: начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут с постепенным снижением в течение 6–24 месяцев. Применение ГКС сопряжено с риском побочных эффектов (остеопороз, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение).
• Метотрексат: препарат второй линии (иммуносупрессант, антагонист фолиевой кислоты). Используется при непереносимости или неэффективности ГКС, а также для снижения дозы стероидов.
• Азатиоприн, лефлуномид, микофенолата мофетил: альтернативные иммуносупрессанты.
• Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNF-α): инфликсимаб, адалимумаб — применяются при рефрактерных формах (нейросаркоидоз, кардиосаркоидоз, тяжёлый лёгочный фиброз).
• Гидроксихлорохин: эффективен при кожных проявлениях и гиперкальциемии.
• Пентоксифиллин, тетрациклины (доксициклин, миноциклин): ограниченное применение при лёгких формах.

Немедикаментозное лечение

• Пульмонологическая реабилитация: физические упражнения, дыхательная гимнастика, обучение самоконтролю.
• Кислородотерапия: при хронической дыхательной недостаточности.
• Трансплантация лёгких: при терминальной стадии фиброза (5-летняя выживаемость после трансплантации составляет 50–60 %).

Прогноз

Прогноз при саркоидозе в целом благоприятный. У 60–70 % пациентов наступает спонтанная ремиссия или ремиссия на фоне лечения. У 10–20 % развивается хроническое прогрессирующее течение с фиброзом лёгких. Летальность составляет 1–5 % и обусловлена в основном кардиосаркоидозом (нарушения ритма, сердечная недостаточность) и лёгочным фиброзом (дыхательная недостаточность). Факторы неблагоприятного прогноза: возраст старше 40 лет на момент начала заболевания, афроамериканское происхождение, наличие внелёгочных поражений, III–IV стадии по данным КТ, снижение DLCO менее 60 % от должного.

Интересные факты

• Саркоидоз иногда называют «болезнью Бенье — Бека — Шауманна» по именам трёх врачей, внёсших вклад в его описание.
• В 2014 году у музыканта Леонарда Коэна был диагностирован саркоидоз, что, по его словам, повлияло на его творчество и мировоззрение.
• У пациентов с саркоидозом повышен риск развития лимфомы (неходжкинской), что связывают с хронической иммунной стимуляцией.
• В Российской Федерации саркоидоз включён в перечень заболеваний, требующих диспансерного наблюдения у пульмонолога.

Источники

• Всемирная ассоциация саркоидоза и других гранулематозных заболеваний (WASOG). Клинические рекомендации по диагностике и лечению саркоидоза (2019).
• Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению саркоидоза (Российское респираторное общество, 2021).
• Baughman R.P., Lower E.E. Sarcoidosis // Harrison's Principles of Internal Medicine. 21st ed. — McGraw-Hill, 2022.
• Iannuzzi M.C., Rybicki B.A., Teirstein A.S. Sarcoidosis // New England Journal of Medicine. — 2007. — Vol. 357, № 21. — P. 2153–2165.
• Valeyre D., Prasse A., Nunes H., et al. Sarcoidosis // The Lancet. — 2014. — Vol. 383, № 9923. — P. 1155–1167.