Леветирацетам как противоэпилептический препарат¶

Леветирацетам — противоэпилептический лекарственный препарат из группы производных пирролидона, применяемый для лечения фокальных и генерализованных форм эпилепсии у взрослых и детей, а также в ряде других неврологических состояний. Международное непатентованное наименование — леветирацетам; в клинической практике распространено также сокращение LEV. Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации и в базовый список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶История и происхождение

Леветирацетам является левовращающим энантиомером рацемического соединения этосуксимида — производного пирролидона, синтезированного в 1970-х годах. В отличие от этосуксимида, применявшегося преимущественно при абсансных приступах, леветирацетам показал широкий спектр противосудорожной активности. Препарат был разработан бельгийской фармацевтической компанией UCB и зарегистрирован в США в 1999 году, в странах Европейского союза — в 2000 году. В России лекарственные средства на основе леветирацетама появились в начале 2000-х годов, первоначально в виде оригинального препарата, затем — в форме многочисленных дженериков.

¶Химические и фармакологические свойства

По химической структуре леветирацетам — (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид. Молекулярная масса составляет около 170,2 г/моль. Вещество хорошо растворимо в воде, что позволяет выпускать не только таблетированные, но и инъекционные формы.

Механизм действия отличается от большинства противоэпилептических средств. Леветирацетам не действует напрямую на ГАМК-рецепторы и не блокирует натриевые каналы в классическом понимании. Его основной эффект связывают со связыванием со специфическим белком синаптических везикул SV2A, что модулирует высвобождение нейромедиаторов и препятствует распространению патологической эпилептической активности. Дополнительно обсуждается влияние на кальциевые каналы N-типа и на внутриклеточные механизмы, однако эти данные менее однозначны.

Фармакокинетика характеризуется быстрым и практически полным всасыванием при приёме внутрь, биодоступность приближается к 100 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–1,5 часа. Связывание с белками плазмы низкое (менее 10 %). Метаболизм не зависит от ферментов цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий. Около двух третей дозы выводится почками в неизменённом виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования. Период полувыведения у взрослых составляет 6–8 часов.

¶Применение

Основное показание — эпилепсия. Препарат применяется:

при фокальных (парциальных) приступах, в том числе с вторичной генерализацией, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии;
при генерализованных тонико-клонических приступах;
при миоклонических приступах у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией;
при некоторых формах идиопатической генерализованной эпилепсии.

Отдельно леветирацетам используется для купирования эпилептического статуса и серийных приступов в условиях стационара — внутривенно. В неотложной неврологии он рассматривается как альтернатива бензодиазепинам второго этапа терапии.

Помимо эпилепсии, препарат применяется при профилактике приступов у пациентов с опухолями головного мозга, при посттравматических судорогах, а также в ряде случаев при мигрени и некоторых неврологических расстройствах. Часть этих назначений относится к применению вне официальных показаний.

¶Дозирование и формы выпуска

Выпускается в виде таблеток с различной дозировкой (250, 500, 1000 мг), раствора для приёма внутрь, а также концентрата для приготовления раствора для инфузий. Существуют формы с пролонгированным высвобождением.

Суточная доза для взрослых обычно начинается с 500–1000 мг и может повышаться до 3000 мг в зависимости от эффективности и переносимости. Дозу увеличивают постепенно, чтобы снизить риск побочных эффектов. У детей дозировка рассчитывается по массе тела.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции — сонливость, головокружение, астения, головная боль. Характерной особенностью леветирацетама являются поведенческие нарушения: раздражительность, агрессивность, тревожность, эмоциональная лабильность, в редких случаях — психотические эпизоды. Эти эффекты чаще возникают в первые недели терапии и требуют наблюдения.

К другим возможным реакциям относят:

со стороны крови — тромбоцитопению, лейкопению;
аллергические реакции, включая кожную сыпь и, в единичных случаях, синдром Стивенса — Джонсона;
нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта;
обострение судорожных приступов при резкой отмене препарата.

Отмена леветирацетама должна проводиться постепенно. Препарат не рекомендован при беременности без строгих показаний, хотя по сравнению с вальпроатами он считается относительно более безопасным в отношении тератогенности. При грудном вскармливании решение принимается индивидуально.

¶Место в терапии и критика

Леветирацетам относится к противоэпилептическим средствам второго поколения и входит в число наиболее назначаемых препаратов этой группы в России и мире. Его преимущества — широкий спектр действия, линейная фармакокинетика, низкий потенциал лекарственных взаимодействий и возможность внутривенного введения. К недостаткам относят поведенческие побочные эффекты, необходимость коррекции дозы при почечной патологии и отсутствие полноценных данных о долгосрочных исходах у отдельных категорий пациентов.

Обсуждается также вопрос сопоставимости дженериков с оригинальным препаратом: при узком терапевтическом индексе противоэпилептических средств различия в биодоступности между разными производителями могут влиять на контроль приступов.

¶Источники

Инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов леветирацетама.
Клинические рекомендации по эпилепсии у взрослых и детей.
База данных Всемирной организации здравоохранения по основным лекарственным средствам.
Обзоры по противоэпилептическим препаратам в рецензируемых медицинских журналах.
Фармакологические справочники и руководства по клинической фармакологии.