Леводопа как противопаркинсоническое средство¶

Леводопа (L-3,4-дигидроксифенилаланин, L-ДОПА) — лекарственное средство из группы противопаркинсонических препаратов, применяемое для лечения болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма. Представляет собой аминокислоту, являющуюся биологическим предшественником дофамина. В клинической практике используется в виде леводопы в комбинации с ингибиторами периферической декарбоксилазы (карбидопой или бенсеразидом), а также в трёхкомпонентных препаратах с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы. Включена в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История

Дофамин был синтезирован в 1910 году, однако его роль в работе мозга долгое время оставалась неизвестной. В 1950-х годах шведский учёный Арвид Карлссон установил, что дофамин выполняет функцию нейромедиатора, а его дефицит в базальных ганглиях связан с двигательными нарушениями при паркинсонизме. Поскольку сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, было предложено использовать его метаболический предшественник — леводопу.

В 1961 году Олег Хорникиевич впервые применил леводопу у пациентов с паркинсонизмом, что дало выраженный, хотя и кратковременный эффект. В 1967 году Джордж Котциас опубликовал результаты масштабного исследования, подтвердившего высокую эффективность высоких доз леводопы. В 1970 году препарат был одобрен в США. Арвид Карлссон получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2000 году за исследования дофамина.

¶Механизм действия

Леводопа сама по себе неактивна: терапевтический эффект обусловлен её превращением в дофамин. В организме леводопа метаболизируется ферментом декарбоксилазой ароматических аминокислот. В отличие от дофамина, леводопа способна преодолевать гематоэнцефалический барьер с помощью транспортёров крупных нейтральных аминокислот.

Однако при приёме без дополнительных средств большая часть леводопы декарбоксилируется на периферии — в желудочно-кишечном тракте и печени, что снижает долю препарата, достигающую мозга, и вызывает побочные эффекты. Для решения этой проблемы леводопу комбинируют с ингибиторами периферической декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид), которые не проникают в центральную нервную систему. Это позволяет увеличить биодоступность и уменьшить дозу.

В центральной нервной системе леводопа захватывается сохранившимися дофаминергическими нейронами и превращается в дофамин, восполняя его дефицит в нигростриарной системе.

¶Формы выпуска и комбинации

Основные лекарственные формы:

Выпускаются таблетки с немедленным и замедленным высвобождением, диспергируемые формы, а также растворы для инфузий (гель для кишечного введения).

¶Применение

Леводопа остаётся наиболее эффективным симптоматическим средством при болезни Паркинсона. Она уменьшает гипокинезию, ригидность и тремор, повышает двигательную активность и качество жизни пациентов. Препарат применяется также при синдроме паркинсонизма иной этиологии, за исключением случаев, где он малоэффективен.

На ранних стадиях лечение может начинаться с монотерапии или откладываться для снижения риска моторных осложнений. На поздних стадиях применяются комбинации и режимы с частым дробным приёмом.

¶Побочные эффекты и осложнения

При длительном применении развиваются моторные флуктуации и дискинезии:

• «истощение» действия дозы — сокращение продолжительности эффекта;
• феномен «включения-выключения» — резкие колебания подвижности;
• пиковая дискинезия — непроизвольные движения на высоте действия препарата;
• дистония — мышечные спазмы, часто в утренние часы.

Среди неврологических и системных реакций: тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма сердца, спутанность сознания, галлюцинации, психозы, тревога, нарушения сна. Возможны изменения лабораторных показателей, потемнение мочи и пота.

Резкая отмена препарата может привести к развитию злокачественного нейролептического синдрома, поэтому дозу снижают постепенно.

¶Взаимодействия и противопоказания

Леводопу не следует назначать одновременно с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы из-за риска гипертонического криза. Осторожность требуется при сочетании с антипсихотиками, блокирующими дофаминовые рецепторы, поскольку они снижают эффективность препарата. Пища с высоким содержанием белка может конкурировать за транспортные механизмы и уменьшать всасывание.

Противопоказания включают закрытоугольную глаукому, тяжёлые психозы, меланому в анамнезе, выраженные нарушения функции печени и почек, беременность и период лактации.

¶Значение и исследования

Леводопа остаётся «золотым стандартом» противопаркинсонической терапии, с которым сравнивают новые методы. Современные исследования направлены на создание форм с контролируемым высвобождением, подкожных и кишечных инфузионных систем, а также на поиск нейропротективных стратегий. Обсуждается роль препарата в замедлении прогрессирования заболевания, однако убедительных данных о нейропротекции пока не получено.

Источники: Нобелевские лекции по физиологии и медицине; руководства по неврологии; инструкции по медицинскому применению препаратов леводопы; публикации Национального института здоровья США; материалы Всемирной организации здравоохранения.