М-холиномиметики

М-холиномиметики (мускариновые холиномиметики) — это группа фармакологических веществ, которые стимулируют мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (М-холинорецепторы), имитируя действие эндогенного нейромедиатора ацетилхолина. Относятся к классу холинергических средств, подклассу прямых холиномиметиков. Основное клиническое значение обусловлено их способностью влиять на гладкую мускулатуру внутренних органов, экзокринные железы и сердечно-сосудистую систему. В отличие от никотиновых холиномиметиков, М-холиномиметики не действуют на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (Н-холинорецепторы) ганглиев и скелетных мышц в терапевтических дозах.

История

Первым известным М-холиномиметиком является алкалоид мускарин, выделенный в 1869 году немецкими химиками О. Шмидебергом и Р. Коппе из мухомора красного (Amanita muscaria). Исследования мускарина позволили установить существование двух типов холинорецепторов: мускариновых и никотиновых, что было предложено Дж. Лэнгли и Г. Дейлом в начале XX века. В 1914 году Г. Дейл впервые описал фармакологические эффекты ацетилхолина, который, как выяснилось, активирует оба типа рецепторов. Синтез ацетилхолина был осуществлён в 1867 году, но его медицинское применение ограничено из-за быстрого гидролиза холинэстеразой и неселективности. В середине XX века были разработаны синтетические аналоги, такие как пилокарпин, ареколин и карбахол, обладающие большей стабильностью и селективностью.

Классификация

М-холиномиметики делятся на две основные группы по происхождению и химической структуре:

Природные алкалоиды

• Мускарин — содержится в мухоморах (красном, пантерном, вонючем) и некоторых других грибах. Является четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Обладает высокой токсичностью, в клинической практике не применяется.
• Пилокарпин — алкалоид из листьев южноамериканского кустарника Pilocarpus pinnatifolius (семейство Рутовые). Является третичным амином, хорошо проникает через ГЭБ. Широко используется в офтальмологии.
• Ареколин — алкалоид из семян арековой пальмы (бетель). Третичный амин, обладает психоактивными свойствами. В современной медицине применяется ограниченно, в основном в ветеринарии.
• Ацетилхолин — эндогенный нейромедиатор, в медицинской практике используется редко из-за нестабильности и неселективности.

Синтетические аналоги

• Карбахол (карбамоилхолин) — синтетическое производное ацетилхолина, устойчивое к гидролизу ацетилхолинэстеразой. Четвертичное соединение, плохо проникает через ГЭБ. Применяется в офтальмологии и урологии.
• Бетанехол (урехолин) — синтетический аналог, структурно близкий к карбахолу. Используется для стимуляции моторики желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря.
• Метаколин — синтетическое производное ацетилхолина, используется в диагностике бронхиальной астмы (провокационные тесты).

Фармакодинамика

М-холиномиметики связываются с мускариновыми рецепторами (M1–M5), которые относятся к семейству G-белок-связанных рецепторов. Активация рецепторов приводит к следующим эффектам:

• M1-рецепторы (преимущественно в ЦНС, вегетативных ганглиях, париетальных клетках желудка): стимуляция когнитивных функций, усиление секреции желудочного сока.
• M2-рецепторы (сердце, гладкие мышцы, пресинаптические окончания): снижение частоты сердечных сокращений (брадикардия), уменьшение силы сокращений миокарда, замедление атриовентрикулярной проводимости.
• M3-рецепторы (гладкие мышцы, экзокринные железы, эндотелий сосудов): сокращение гладкой мускулатуры бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, зрачка (миоз), усиление слюноотделения, потоотделения, слезотечения, секреции бронхиальных и желудочных желез; вазодилатация (через высвобождение оксида азота из эндотелия).
• M4- и M5-рецепторы (ЦНС, периферические ткани): модуляция высвобождения дофамина и других нейромедиаторов, регуляция тонуса сосудов головного мозга.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства зависят от химической структуры. Третичные амины (пилокарпин, ареколин) хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и проникают через ГЭБ. Четвертичные аммониевые соединения (мускарин, карбахол, бетанехол) плохо всасываются и не проникают в ЦНС. Период полувыведения варьирует: для пилокарпина — около 1–2 часов, для карбахола — до 4 часов. Метаболизируются преимущественно в печени и плазме крови, выводятся почками. Ацетилхолин и метаколин быстро гидролизуются ацетилхолинэстеразой.

Применение в медицине

Офтальмология

• Пилокарпин — основное средство для лечения открытоугольной глаукомы. Вызывает миоз (сужение зрачка) и спазм аккомодации, улучшает отток внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть. Применяется в виде глазных капель (1–4% растворы). Также используется для купирования острого приступа закрытоугольной глаукомы.
• Карбахол — применяется для интраокулярного введения во время хирургических операций (например, при катаракте) для достижения миоза.

Урология

• Бетанехол — используется для стимуляции сокращений мочевого пузыря при атонии (послеоперационной, нейрогенной). Вводится подкожно или перорально.
• Карбахол — реже применяется для лечения задержки мочи.

Гастроэнтерология

• Бетанехол — назначается для усиления моторики желудочно-кишечного тракта при гастропарезе, послеоперационном парезе кишечника.

Диагностика

• Метаколин — используется в провокационных тестах для диагностики бронхиальной гиперреактивности (например, при бронхиальной астме). Ингаляционное введение вызывает дозозависимый бронхоспазм.

Побочные эффекты

Побочные эффекты обусловлены избыточной стимуляцией М-холинорецепторов и включают:

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, артериальная гипотензия, атриовентрикулярная блокада.
• Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, усиление секреции бронхиальных желез.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, гиперсаливация.
• Со стороны мочевыделительной системы: императивные позывы к мочеиспусканию.
• Со стороны глаз: миоз, спазм аккомодации, снижение остроты зрения в темноте.
• Со стороны кожи: усиление потоотделения, покраснение лица.
• Со стороны ЦНС (при применении третичных аминов): головная боль, головокружение, тревога, тремор, редко — судороги.

Противопоказания

• Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь лёгких (риск бронхоспазма).
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (риск перфорации).
• Гипертрофия предстательной железы (риск острой задержки мочи).
• Беременность и лактация (относительные противопоказания, за исключением случаев, когда польза превышает риск).
• Детский возраст (ограниченные данные по безопасности).
• Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Передозировка

Передозировка М-холиномиметиками проявляется холинергическим кризом: выраженная брадикардия, гипотензия, бронхоспазм, гиперсаливация, слезотечение, миоз, тошнота, рвота, диарея, потливость. В тяжёлых случаях возможны потеря сознания, судороги, остановка дыхания. Антидотом является атропин (М-холиноблокатор), который вводится внутривенно в дозе 0,5–2 мг. При необходимости дозу повторяют до купирования симптомов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

• Антихолинергические средства (атропин, скополамин, трициклические антидепрессанты, антигистаминные препараты) — ослабляют эффекты М-холиномиметиков.
• Ингибиторы холинэстеразы (неостигмин, физостигмин) — усиливают и пролонгируют действие, риск развития холинергического криза.
• Бета-адреноблокаторы — могут усиливать брадикардию.
• Ганглиоблокаторы — потенцируют гипотензивный эффект.

Особые указания

• При применении пилокарпина в офтальмологии необходимо контролировать внутриглазное давление и состояние хрусталика (риск развития катаракты при длительном применении).
• Бетанехол не рекомендуется вводить внутривенно или внутримышечно из-за риска резкой брадикардии и гипотензии.
• При лечении атонии мочевого пузыря следует убедиться в отсутствии механического препятствия (например, камня или стриктуры уретры).

Источники

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб. и доп. — М.: Новая волна, 2012.
• Харкевич Д. А. Фармакология. — 10-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2017.
• Rang H. P., Dale M. M., Ritter J. M., Flower R. J. Rang and Dale's Pharmacology. — 8th ed. — Elsevier, 2015.
• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). — Вып. XIX. — М.: Эхо, 2018.