Метаботропный глутаматный рецептор¶

Метаботропный глутаматный рецептор (mGluR) — это подкласс глутаматных рецепторов, относящихся к семейству рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR). В отличие от ионотропных глутаматных рецепторов (AMPA, каинатных и NMDA), которые являются ионными каналами и обеспечивают быструю синаптическую передачу, метаботропные рецепторы опосредуют медленные, модулирующие эффекты нейромедиатора глутамата через активацию внутриклеточных сигнальных каскадов. Они играют ключевую роль в регуляции синаптической пластичности, нейрональной возбудимости, обучения и памяти, а также вовлечены в патогенез ряда неврологических и психических расстройств.

¶История открытия

Концепция метаботропных рецепторов для глутамата была впервые предложена в 1980-х годах, когда исследователи обнаружили, что глутамат может вызывать физиологические эффекты, не связанные с открытием ионных каналов. В 1985 году группа под руководством К. Слэйда и М. Уоткинса показала, что некоторые агонисты глутамата, такие как транс-1-аминоциклопентан-1,3-дикарбоновая кислота (ACPD), индуцируют фосфоинозитидный ответ в клетках мозга, что указывало на активацию фосфолипазы C через G-белки. Первый ген метаботропного глутаматного рецептора (mGluR1) был клонирован в 1991 году группой С. Наканиси и соавторов из Университета Киото. К 1994 году были идентифицированы все восемь известных подтипов (mGluR1–mGluR8), разделённых на три группы на основе гомологии последовательностей, фармакологии и сигнальных путей.

¶Классификация

Метаботропные глутаматные рецепторы делятся на три группы (I–III) на основе структурного сходства, предпочтительного связывания с G-белками и фармакологических свойств.

¶Группа I

Включает подтипы mGluR1 и mGluR5. Они сопряжены преимущественно с Gq-белками, что приводит к активации фосфолипазы C (PLC) и повышению внутриклеточного уровня инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG), что вызывает мобилизацию кальция из внутриклеточных депо. Рецепторы группы I локализованы в постсинаптических мембранах, особенно в перисинаптических областях, и модулируют нейрональную возбудимость и синаптическую пластичность. Агонисты: DHPG (3,5-дигидроксифенилглицин). Антагонисты: LY367385 (для mGluR1), MPEP (для mGluR5).

¶Группа II

Включает подтипы mGluR2 и mGluR3. Они сопряжены с Gi/o-белками, ингибирующими аденилатциклазу, что снижает уровень циклического АМФ (цАМФ). Рецепторы группы II расположены как пресинаптически (на аксонах и терминалях), так и постсинаптически. Пресинаптическая активация подавляет высвобождение глутамата, действуя как механизм обратной связи. Агонисты: LY354740 (эглумегад). Антагонисты: LY341495 (неселективный, но с высоким сродством к группе II).

¶Группа III

Включает подтипы mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8. Они также сопряжены с Gi/o-белками и ингибируют аденилатциклазу. Рецепторы группы III преимущественно пресинаптические, особенно mGluR7, который является наиболее распространённым пресинаптическим ауторецептором глутамата в мозге. mGluR6 уникален тем, что экспрессируется исключительно в биполярных клетках сетчатки и участвует в передаче сигнала от фоторецепторов. Агонисты: L-AP4 (L-2-амино-4-фосфонобутановая кислота). Антагонисты: CPPG (RS-α-циклопропил-4-фосфонобутановая кислота).

¶Структура и механизм действия

Метаботропные глутаматные рецепторы являются гомодимерами или гетеродимерами, каждый мономер состоит из трёх основных доменов:

Внеклеточный венус-флай-ловушный домен (VFD): содержит сайт связывания глутамата и других ортостерических лигандов. При связывании агониста VFD закрывается, что инициирует конформационные изменения.
Цистеин-богатый домен (CRD): соединяет VFD с трансмембранным доменом и передаёт конформационные изменения.
Трансмембранный домен (TMD): состоит из семи α-спиралей (TM1–TM7), характерных для GPCR. Внутри TMD находятся аллостерические сайты связывания для модуляторов.
Внутриклеточный C-концевой домен: взаимодействует с G-белками и другими сигнальными молекулами, определяя специфичность сопряжения.

Активация рецептора происходит при связывании глутамата или агониста с VFD, что вызывает димеризацию и конформационные изменения, передающиеся через CRD на TMD. Это приводит к обмену ГДФ на ГТФ в α-субъединице G-белка, запуская каскад внутриклеточных сигналов. Для группы I это активация PLC и повышение Ca²⁺, для групп II и III — ингибирование аденилатциклазы и снижение цАМФ.

¶Физиологические функции

¶Синаптическая пластичность

Метаботропные глутаматные рецепторы участвуют в долговременной потенциации (LTP) и долговременной депрессии (LTD) синаптической передачи. Например, активация mGluR5 в постсинаптической мембране гиппокампа способствует LTP через усиление NMDA-рецепторной активности, тогда как активация mGluR1 в мозжечке индуцирует LTD, важную для моторного обучения. Рецепторы группы II и III модулируют LTD в коре и гиппокампе через пресинаптические механизмы.

¶Нейрональная возбудимость

Группа I рецепторов может усиливать нейрональную возбудимость за счёт подавления калиевых каналов (например, KCNQ) и активации неселективных катионных каналов, что способствует генерации потенциалов действия. В то же время активация пресинаптических рецепторов группы II и III снижает высвобождение глутамата, уменьшая возбудимость цепей.

¶Обучение и память

Исследования на животных показывают, что нарушение функции mGluR5 или mGluR1 приводит к дефициту пространственной и ассоциативной памяти. Антагонисты mGluR5, такие как MPEP, ухудшают обучение в водном лабиринте Морриса, тогда как агонисты группы II, например LY354740, могут улучшать когнитивные функции в моделях шизофрении.

¶Сенсорная обработка

mGluR6 играет критическую роль в сетчатке: он опосредует сигнал от фоторецепторов к биполярным клеткам через ON-путь. Мутации в гене GRM6, кодирующем mGluR6, вызывают врождённую стационарную ночную слепоту у человека.

¶Клиническое значение

¶Неврологические расстройства

Болезнь Паркинсона: антагонисты mGluR5 (например, мавоглурант) исследуются как средства для уменьшения дискинезий, вызванных леводопой, и улучшения моторных симптомов. В России мавоглурант не зарегистрирован.
Эпилепсия: агонисты группы II (например, LY354740) показали противосудорожную активность в моделях абсансной эпилепсии и височной эпилепсии, снижая гипервозбудимость нейронов.
Болезнь Альцгеймера: дисфункция mGluR5 связана с накоплением β-амилоида и тау-белка. Антагонисты mGluR5, такие как CTEP, уменьшают когнитивный дефицит в трансгенных мышиных моделях.

¶Психические расстройства

Шизофрения: агонисты группы II (например, помаклургент) проходят клинические испытания как антипсихотические средства, улучшающие негативные и когнитивные симптомы, с меньшим риском экстрапирамидных побочных эффектов по сравнению с классическими нейролептиками. В России помаклургент не зарегистрирован.
Тревожные расстройства: LY354740 (эглумегад) показал анксиолитический эффект в клинических исследованиях, но не был одобрен из-за недостаточной эффективности в фазах III.
Депрессия: антагонисты mGluR5, такие как азетидин-2-карбоновая кислота, проявляют антидепрессивные свойства в животных моделях, но клинические данные ограничены.

¶Болевые синдромы

Агонисты группы II/III (например, L-AP4) уменьшают нейропатическую боль в моделях на животных, подавляя высвобождение глутамата в спинном мозге. Антагонисты mGluR1 также исследуются как анальгетики при хронической боли.

¶Фармакология

Основные классы лигандов метаботропных глутаматных рецепторов:

Ортостерические агонисты: глутамат, DHPG (группа I), LY354740 (группа II), L-AP4 (группа III).
Ортостерические антагонисты: LY367385 (mGluR1), MPEP (mGluR5), LY341495 (неселективный).
Аллостерические модуляторы: положительные (PAM) и отрицательные (NAM) модуляторы, связывающиеся с трансмембранным доменом. Примеры: VU0360172 (PAM mGluR5), ADX47273 (PAM mGluR5), RO4491533 (NAM mGluR2/3).

Аллостерические модуляторы обладают большей селективностью и меньшим риском десенситизации по сравнению с ортостерическими агонистами, что делает их перспективными для клинического применения.

¶Экспрессия в мозге

Распределение подтипов mGluR в центральной нервной системе:

mGluR1: высоко в мозжечке (клетки Пуркинье), гиппокампе, таламусе.
mGluR5: широко распространён в коре, гиппокампе, полосатом теле.
mGluR2: в коре, гиппокампе, мозжечке (гранулярные клетки).
mGluR3: в глии (астроциты, олигодендроциты) и нейронах.
mGluR4: в мозжечке, базальных ганглиях.
mGluR6: исключительно в сетчатке.
mGluR7: повсеместно, но особенно в гиппокампе, коре.
mGluR8: в обонятельной луковице, гиппокампе.

¶Генетика и эволюция

Гены метаботропных глутаматных рецепторов у человека:

GRM1 (mGluR1) — хромосома 6q24.
GRM5 (mGluR5) — хромосома 11q14.
GRM2 (mGluR2) — хромосома 3p21.
GRM3 (mGluR3) — хромосома 7q21.
GRM4 (mGluR4) — хромосома 6p21.
GRM6 (mGluR6) — хромосома 5q35.
GRM7 (mGluR7) — хромосома 3p26.
GRM8 (mGluR8) — хромосома 7q31.

Эволюционно mGluR относятся к классу C GPCR и присутствуют у всех позвоночных. У беспозвоночных, таких как нематоды и дрозофилы, обнаружены гомологи, но с меньшим числом подтипов.

¶Исследования и перспективы

Современные исследования направлены на разработку высокоселективных аллостерических модуляторов для лечения шизофрении, болезни Паркинсона, тревожных расстройств и хронической боли. В 2020-х годах несколько соединений, включая помаклургент (агонист mGluR2/3) и мавоглурант (антагонист mGluR5), прошли фазы II клинических испытаний. В России исследования метаботропных глутаматных рецепторов проводятся в Институте высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН и Московском государственном университете имени М. В. Ломоносова, с акцентом на роль в синаптической пластичности и патогенезе эпилепсии.

¶Источники

Nakanishi, S. (1992). Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function. Science, 258(5082), 597–603.
Conn, P. J., & Pin, J. P. (1997). Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 37, 205–237.
Schoepp, D. D. (2001). Unveiling the functions of presynaptic metabotropic glutamate receptors in the central nervous system. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 299(1), 12–20.
Nicoletti, F., et al. (2011). Metabotropic glutamate receptors: from the workbench to the bedside. Neuropharmacology, 60(7–8), 1017–1041.
Gregory, K. J., et al. (2011). Allosteric modulation of metabotropic glutamate receptors: structural insights and therapeutic potential. Neuropharmacology, 60(1), 66–81.
Crupi, R., et al. (2019). Metabotropic glutamate receptors in neurodegenerative diseases. Current Neuropharmacology, 17(1), 2–15.
Громов, Л. А., & Крыжановский, Г. Н. (2015). Метаботропные глутаматные рецепторы: молекулярная организация, физиология и патология. Успехи физиологических наук, 46(2), 3–28.