Миелодиспластический синдром

Миелодиспластический синдром (МДС) — это группа гетерогенных клональных заболеваний системы крови, характеризующихся неэффективным кроветворением (дисплазией) в костном мозге, периферической цитопенией (снижением уровня одного или нескольких ростков крови) и повышенным риском трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). МДС относится к предлейкозным состояниям и рассматривается как форма гематологической неоплазии.

История

Первые описания пациентов с рефрактерной анемией и аномалиями костного мозга появились в начале XX века. В 1938 году американский гематолог Уильям Дамешек предложил термин «гемопоэтическая дисплазия». В 1949 году были описаны случаи «прелейкоза» — состояния, предшествующего острому лейкозу, но без четких критериев.

Современная история МДС начинается с 1976 года, когда Французско-американо-британская (FAB) кооперативная группа впервые выделила миелодиспластический синдром как отдельную нозологическую единицу. В 1982 году FAB-группа опубликовала классификацию, основанную на морфологии костного мозга и периферической крови, которая стала международным стандартом на два десятилетия. В 2001 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила МДС в свою классификацию опухолей кроветворной и лимфоидной тканей, уточнив критерии и добавив цитогенетические и молекулярные характеристики.

Эпидемиология

Миелодиспластический синдром является одним из наиболее распространенных гематологических заболеваний у пожилых людей. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 70–75 лет. Заболеваемость в общей популяции оценивается в 4–5 случаев на 100 000 населения в год, но резко возрастает после 60 лет, достигая 30–50 случаев на 100 000 у лиц старше 80 лет. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.

Факторы риска включают:

Пожилой возраст.
Предшествующая химиотерапия (особенно алкилирующими агентами и ингибиторами топоизомеразы II) — вторичный МДС.
Воздействие ионизирующего излучения.
Контакт с бензолом и другими органическими растворителями.
Курение табака.
Некоторые наследственные синдромы (например, анемия Фанкони, синдром Блума).

Этиология и патогенез

МДС возникает в результате соматических мутаций в гемопоэтических стволовых клетках. Эти мутации приводят к клональной экспансии клеток-предшественников, которые сохраняют способность к частичной дифференцировке, но теряют нормальный апоптоз и пролиферативный контроль. Ключевые молекулярные механизмы включают:

Мутации в генах сплайсинга РНК (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2) — наиболее часто встречаются, особенно при МДС с кольцевыми сидеробластами.
Мутации в генах эпигенетической регуляции (TET2, DNMT3A, ASXL1, EZH2) — нарушают метилирование ДНК и модификацию гистонов.
Мутации в генах транскрипционных факторов (RUNX1, TP53, GATA2) — влияют на дифференцировку клеток.
Мутации в генах сигнальных путей (NRAS, KRAS, JAK2, CBL) — активируют пролиферацию.

Неэффективное кроветворение при МДС связано с повышенным апоптозом (программируемой клеточной гибелью) клеток-предшественников в костном мозге, что парадоксально сочетается с клональной пролиферацией. Это приводит к гиперклеточному костному мозгу при одновременной цитопении в периферической крови.

Классификация

Классификация FAB (1982)

Основывалась на проценте бластов в костном мозге и периферической крови, а также на наличии кольцевых сидеробластов. Выделяла пять подтипов:

Рефрактерная анемия (РА)
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС)
Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ)
Рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации (РАИБ-Т)
Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)

Классификация ВОЗ (последнее обновление — 2022)

Учитывает морфологию, цитогенетику и молекулярные маркеры. Основные категории:

МДС с низким риском (например, МДС с кольцевыми сидеробластами, МДС с мутацией SF3B1)
МДС с избытком бластов (МДС-ИБ1, МДС-ИБ2)
МДС с мутацией TP53
МДС, ассоциированный с изолированной делецией 5q
МДС, неклассифицируемый

Международная прогностическая шкала (IPSS-R, 2012)

Позволяет оценить риск трансформации в ОМЛ и общую выживаемость. Учитывает:

Процент бластов в костном мозге
Количество цитопений (анемия, нейтропения, тромбоцитопения)
Цитогенетические аномалии (кариотип)

Выделяются группы: очень низкий, низкий, промежуточный, высокий, очень высокий риск.

Клиническая картина

Симптомы МДС обусловлены цитопенией и могут быть неспецифичными. Наиболее частые проявления:

Анемия (снижение гемоглобина): слабость, утомляемость, одышка, бледность кожных покровов, головокружение.
Нейтропения (снижение нейтрофилов): повышенная восприимчивость к бактериальным и грибковым инфекциям.
Тромбоцитопения (снижение тромбоцитов): кровоточивость, петехии, экхимозы, носовые кровотечения.

У части пациентов наблюдается спленомегалия (увеличение селезенки) или гепатомегалия. Симптомы могут прогрессировать медленно в течение месяцев или лет.

Диагностика

Диагноз МДС устанавливается на основании комплексного обследования:

Общий анализ крови — выявляет цитопению (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и наличие бластов.
Исследование костного мозга (аспирационная биопсия и трепанобиопсия) — обязательный метод. Оценивается клеточность, дисплазия (нарушение морфологии клеток), процент бластов, наличие кольцевых сидеробластов.
Цитогенетический анализ (кариотипирование) — выявляет хромосомные аномалии (делеции, моносомии, транслокации). Наиболее частые: делеция 5q, моносомия 7, делеция 7q, трисомия 8.
Молекулярно-генетическое тестирование — поиск мутаций в генах (SF3B1, TET2, ASXL1, TP53 и др.). Используется для прогноза и выбора терапии.
Дифференциальная диагностика — исключение других причин цитопении (дефицит витамина B12, фолиевой кислоты, железа; апластическая анемия; пароксизмальная ночная гемоглобинурия; вирусные инфекции; лекарственные воздействия).

Лечение

Тактика лечения зависит от группы риска по IPSS-R, возраста, общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний.

Низкий риск (очень низкий, низкий, промежуточный)

Наблюдение — при бессимптомном течении.
Трансфузии эритроцитов — при симптоматической анемии.
Эритропоэз-стимулирующие агенты (рекомбинантный эритропоэтин) — при анемии.
Иммуносупрессивная терапия (антитимоцитарный глобулин, циклоспорин) — при гипоклеточном МДС.
Леналидомид — при МДС с изолированной делецией 5q (препарат снижает трансфузионную зависимость).
Хелаторы железа (деферазирокс) — при перегрузке железом после множественных трансфузий.

Высокий риск (промежуточный, высокий, очень высокий)

Азацитидин или децитабин — гипометилирующие агенты, стандарт первой линии для пациентов, не подходящих для трансплантации.
Интенсивная химиотерапия (по схемам, аналогичным лечению ОМЛ) — у молодых пациентов.
Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) — единственный потенциально радикальный метод, показан пациентам с высоким риском и подходящим донором. Ограничена возрастом и сопутствующей патологией.

Поддерживающая терапия

Антибиотики и противогрибковые препараты при инфекциях.
Тромбоцитарные трансфузии при кровотечениях.
Ростовые факторы (G-CSF) при нейтропении.

Прогноз

Прогноз при МДС вариабелен и зависит от группы риска. Медиана выживаемости:

Очень низкий риск: более 8 лет.
Низкий риск: 5–8 лет.
Промежуточный риск: 2–4 года.
Высокий риск: 1–2 года.
Очень высокий риск: менее 1 года.

Риск трансформации в острый миелоидный лейкоз составляет от 5% (низкий риск) до 50% и более (высокий риск) в течение 5 лет. Наличие мутации TP53, сложный кариотип и высокий процент бластов ассоциированы с худшим прогнозом.

Исследования и перспективы

Современные исследования направлены на:

Разработку таргетных препаратов (ингибиторы мутантных генов, например, IDH1/2, FLT3).
Изучение роли иммунной системы и микроокружения костного мозга.
Улучшение результатов алло-ТГСК (снижение токсичности, расширение донорской базы).
Разработку комбинированных схем терапии (гипометилирующие агенты + таргетные препараты).

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →