Острый миелоидный лейкоз

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это злокачественное заболевание кроветворной системы, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией и нарушением созревания миелоидных клеток-предшественников в костном мозге. В результате происходит накопление бластных (незрелых) клеток, которые вытесняют нормальные ростки кроветворения, что приводит к анемии, инфекциям и кровотечениям. ОМЛ является наиболее распространённой формой острого лейкоза у взрослых, с пиком заболеваемости в возрасте старше 60 лет.

История

Первые описания клинической картины лейкозов относятся к середине XIX века. В 1827 году французский врач Альфред-Арман-Луи-Мари Вельпо описал случай, позже идентифицированный как лейкоз, а в 1845 году немецкий патолог Рудольф Вирхов независимо выделил заболевание, назвав его «лейкемией» (от греч. leukos — белый и haima — кровь). В 1856 году Вирхов впервые разделил лейкозы на селезёночную и лимфатическую формы, однако миелоидный лейкоз был выделен позднее, в 1900 году, немецким гематологом Отто Наугели, который ввёл термин «миелоидный» для описания поражения костного мозга.

Современная классификация ОМЛ начала формироваться в 1970-х годах с появлением Франко-американо-британской (FAB) системы, основанной на морфологических признаках. В 1990-х годах с развитием цитогенетики и молекулярной биологии были идентифицированы ключевые хромосомные аномалии (например, транслокации t(15;17), t(8;21)), что привело к созданию Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2001 году классификации, учитывающей генетические и иммунофенотипические характеристики.

Этиология и патогенез

Причины возникновения

Точные причины ОМЛ не установлены, однако выделены факторы риска:

• Возраст: частота заболевания резко возрастает после 60 лет.
• Генетическая предрасположенность: синдромы Дауна, Блума, анемия Фанкони, нейрофиброматоз I типа.
• Предшествующие заболевания крови: миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные новообразования (например, истинная полицитемия).
• Химические и физические воздействия: длительный контакт с бензолом, формальдегидом, пестицидами; ионизирующее излучение (включая лучевую терапию по поводу других раков).
• Лекарственные препараты: алкилирующие агенты (циклофосфамид, мелфалан) и ингибиторы топоизомеразы II (этопозид, доксорубицин) могут вызывать вторичный ОМЛ через 5–10 лет после терапии.
• Курение: связано с повышенным риском ОМЛ, особенно у молодых людей.

Патогенез

В основе ОМЛ лежит приобретение мутаций в генах, контролирующих пролиферацию, дифференцировку и апоптоз гемопоэтических стволовых клеток. Ключевые изменения включают:

• Хромосомные транслокации: например, t(15;17)(q24;q21) приводит к слиянию генов PML и RARA, блокируя дифференцировку миелоидных клеток (острый промиелоцитарный лейкоз, подтип M3).
• Мутации в генах-регуляторах: FLT3 (внутренние тандемные дупликации, ITD), NPM1 (нуклеофозмин), CEBPA, IDH1/IDH2, RUNX1.
• Эпигенетические изменения: аномальное метилирование ДНК и модификации гистонов, подавляющие гены-супрессоры опухолей.

Накопление мутаций приводит к кланальной экспансии бластных клеток, которые не способны к нормальному созреванию и вытесняют здоровые ростки кроветворения, вызывая цитопению (анемию, нейтропению, тромбоцитопению).

Классификация

Классификация FAB (1976)

Основана на морфологии бластных клеток и цитохимических реакциях (миелопероксидаза, неспецифическая эстераза). Выделяет 8 подтипов (M0–M7):

• M0: острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой.
• M1: острый миелобластный лейкоз без созревания.
• M2: острый миелобластный лейкоз с созреванием.
• M3: острый промиелоцитарный лейкоз (APL).
• M4: острый миеломоноцитарный лейкоз.
• M5: острый моноцитарный лейкоз.
• M6: острый эритролейкоз.
• M7: острый мегакариобластный лейкоз.

Классификация ВОЗ (2016, 2022)

Учитывает цитогенетические, молекулярные и иммунофенотипические данные. Выделяет категории:

• ОМЛ с рекуррентными генетическими аномалиями: включает подтипы с t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22), t(15;17)(q24;q21), мутациями NPM1, CEBPA, RUNX1 и др.
• ОМЛ с миелодисплазией-связанными изменениями: возникает на фоне МДС или имеет характерные цитогенетические аномалии.
• ОМЛ, связанный с терапией: вторичный лейкоз после химио- или лучевой терапии.
• ОМЛ, не классифицированный иначе: включает подтипы FAB M0–M7, не соответствующие вышеуказанным категориям.
• Миелоидные саркомы (экстрамедуллярные опухоли из бластных клеток).
• Острый лейкоз неоднозначной линии: смешанный фенотип (миелоидный и лимфоидный).

Клиническая картина

Симптомы ОМЛ развиваются быстро (дни–недели) и обусловлены угнетением нормального кроветворения:

• Анемия: слабость, бледность, одышка, тахикардия.
• Нейтропения: лихорадка, рецидивирующие инфекции (пневмонии, сепсис).
• Тромбоцитопения: петехии, экхимозы, носовые и десневые кровотечения, гематурия.

Возможны также:

• Гепатоспленомегалия (увеличение печени и селезёнки) — редко, чаще при моноцитарных подтипах.
• Лимфаденопатия — нехарактерна, но возможна.
• Кожные проявления: лейкемиды (папулы, узелки, эритема).
• Поражение центральной нервной системы: головная боль, тошнота, параличи черепных нервов (редко, чаще при M4/M5).
• Синдром лизиса опухоли: гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность (при массивном распаде бластов).

Диагностика

Лабораторные исследования

• Общий анализ крови: лейкоцитоз (реже лейкопения), анемия, тромбоцитопения; наличие бластных клеток в периферической крови (обычно >20% лейкоцитов).
• Биохимический анализ крови: повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ), мочевой кислоты, креатинина; возможны нарушения электролитов.
• Коагулограмма: при M3 (APL) — ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание) с удлинением протромбинового времени, снижением фибриногена.

Исследование костного мозга

• Аспирационная биопсия: наличие ≥20% бластных клеток (по критериям ВОЗ) в костном мозге; цитохимическое окрашивание на миелопероксидазу, неспецифическую эстеразу.
• Трепанобиопсия: оценка клеточности, фиброза, инфильтрации.

Иммунофенотипирование

Проточная цитометрия выявляет экспрессию маркеров: CD13, CD33, CD34, CD117, HLA-DR, MPO (миелопероксидаза). Для моноцитарных подтипов — CD14, CD64, CD11b.

Цитогенетика и молекулярная генетика

• Кариотипирование: выявление хромосомных аномалий (t(8;21), inv(16), t(15;17), -5, -7, 11q23).
• FISH (флуоресцентная гибридизация in situ): уточнение транслокаций.
• ПЦР (полимеразная цепная реакция) и секвенирование: мутации FLT3, NPM1, CEBPA, IDH1/IDH2, RUNX1, KIT.

Визуализация

• Рентгенография грудной клетки: исключение пневмонии.
• УЗИ брюшной полости: оценка гепатоспленомегалии.
• КТ/МРТ (при подозрении на поражение ЦНС или миелоидные саркомы).

Лечение

Индукционная химиотерапия

Цель — достижение полной ремиссии (менее 5% бластов в костном мозге, восстановление нормального кроветворения). Стандартный режим:

• 7+3: цитарабин (100–200 мг/м²/сут, 7 дней) + антрациклин (даунорубицин 60–90 мг/м²/сут, 3 дня).
• Для пациентов старше 60 лет или с сопутствующими заболеваниями — сниженные дозы или альтернативные схемы (например, децитабин, азацитидин).

Консолидация и поддерживающая терапия

После ремиссии проводят 2–4 курса консолидации (высокие дозы цитарабина 1–3 г/м² каждые 12 ч, 3–6 дней) для уничтожения остаточных бластов. При некоторых подтипах (например, с мутацией NPM1) может быть показана поддерживающая терапия.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Показана при:

• Высоком риске рецидива (неблагоприятные цитогенетические аномалии, вторичный ОМЛ).
• Рецидиве после индукции.
• Отсутствии полной ремиссии после первого курса.

Аллогенная ТГСК (от донора) проводится после кондиционирования (химиотерапия + облучение). Аутологичная ТГСК (собственные клетки) — реже, при наличии минимальной остаточной болезни.

Таргетная терапия

• ATRA (все-транс-ретиноевая кислота) + триоксид мышьяка (ATO) — стандарт для M3 (APL), индуцирует дифференцировку бластов.
• Ингибиторы FLT3: мидостаурин (в комбинации с химиотерапией), гилтеритиниб (при рецидиве).
• Ингибиторы IDH1/IDH2: ивосидениб, энасидениб.
• Ингибиторы BCL-2: венетоклакс (в комбинации с азацитидином или низкими дозами цитарабина у пациентов старше 75 лет).

Поддерживающая терапия

• Антибиотики и противогрибковые препараты: профилактика и лечение инфекций.
• Переливание компонентов крови: эритроцитарная масса (при анемии), тромбоконцентрат (при тромбоцитопении <10×10⁹/л).
• Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ): ускорение восстановления нейтрофилов.
• Гидратация и аллопуринол: профилактика синдрома лизиса опухоли.

Прогноз

Прогноз при ОМЛ зависит от возраста, общего состояния, цитогенетического и молекулярного профиля. Согласно классификации ELN (European LeukemiaNet, 2022), выделяют три группы риска:

• Благоприятный: t(8;21), inv(16), мутация NPM1 (без FLT3-ITD), мутация CEBPA (биаллельная). 5-летняя выживаемость — 60–70%.
• Промежуточный: мутация NPM1 с FLT3-ITD, нормальный кариотип, мутация RUNX1. 5-летняя выживаемость — 40–50%.
• Неблагоприятный: комплексные аномалии (≥3), -5, -7, 11q23, мутация TP53, вторичный ОМЛ. 5-летняя выживаемость — 10–20%.

У пациентов старше 60 лет прогноз хуже из-за сопутствующих заболеваний и большей частоты неблагоприятных цитогенетических аномалий. Без лечения ОМЛ приводит к смерти в течение нескольких недель–месяцев.

Эпидемиология

ОМЛ составляет около 1–2% всех злокачественных новообразований и 30–40% всех лейкозов. Заболеваемость в мире — 3–4 случая на 100 000 населения в год, с ростом до 15–20 на 100 000 у лиц старше 65 лет. В России, по данным на 2020 год, заболеваемость ОМЛ составляет около 2,5 на 100 000 населения. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины (соотношение 1,2:1). Средний возраст на момент диагноза — 68 лет.

Интересные факты

• Острый промиелоцитарный лейкоз (M3) — единственный подтип ОМЛ, который можно полностью излечить таргетной терапией (ATRA + ATO) без химиотерапии, с 5-летней выживаемостью >90%.
• Термин «лейкоз» (leukemia) ввёл Рудольф Вирхов в 1845 году, описав случай с пациентом, у которого в крови было «белое молоко» из-за огромного количества лейкоцитов.
• В 2018 году в России был зарегистрирован препарат гилтеритиниб (Xospata) для лечения рецидивирующего ОМЛ с мутацией FLT3.

Источники

• Всемирная организация здравоохранения. Классификация опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани, 5-е издание, 2022.
• Döhner H., Wei A.H., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 ELN recommendations. Blood, 2022.
• Estey E.H. Acute myeloid leukemia: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology, 2023.
• Клинические рекомендации Минздрава РФ «Острый миелоидный лейкоз», 2021.
• Cancer Statistics Review, SEER, 2023.