NAD — кофермент никотинамидадениндинуклеотид¶

NAD (никотинамидадениндинуклеотид, никотинамидный кофермент, лат. Nicotinamide adenine dinucleotide) — кофермент, участвующий в окислительно-восстановительных реакциях в клетках всех живых организмов. Представляет собой динуклеотид, состоящий из двух нуклеотидов, соединённых фосфодиэфирной связью: один содержит аденин, другой — никотинамидное ядро. Существует в двух формах: окисленной (NAD⁺) и восстановленной (NADH). NAD участвует в более чем 400 ферментативных реакциях и играет ключевую роль в энергетическом обмене, ДНК-ремонте и сигнальных путях.

¶Структура и свойства

Молекулярная формула NAD⁺ — C₂₁H₂₇N₇O₁₄P₂, молярная масса около 663,4 г/мол. Молекула состоит из аденозинмонофосфата (АМФ) и никотинамиднуклеотида, связанных пirophosphatной (пирофосфатной) группой. Никотинамидное кольцо является активным центром: оно обратимо восстанавливается путём присоединения гидрид-иона (H⁻) к четвёртому положению пиридинового кольца.

Форма NADH отличается от NAD⁺ не только зарядом, но и спектром поглощения: при 340 нм NADH имеет максимум поглощения, а NAD⁺ — нет. Это свойство широко используется в биохимических и клинических лабораторных методиках для количественного определения NADH.

¶Биосинтез

У млекопитающих, включая человека, NAD синтезируется из нескольких прекурсоров:

• Конечный путь синтеза — объединение никотинамидмононуклеотида (NMN) и АТФ ферментом NMN-аденилилтрансферазой (NMNAT).
• Путь спасения (salvage pathway) — переработка никотинамида, высвобождаемого при использовании NAD⁺-зависимых ферментов, обратно в NMN ферментом никотинамидфосфорибозилтрансферазой (NAMPT), ключевым регулятором клеточного уровня NAD.
• Путь де ново — синтез из триптофана аминокислоты через хинурениновый путь.
• Путь Preiss-Handler — использование ниацина (витамина B3) и никотиновой кислоты.

Витамин B3 (ниацин, никотинамид) является прекурсором NAD, и его дефицит приводит к снижению уровня кофермента.

¶Роль в метаболизме

¶Окислительно-восстановительные реакции

Основная функция NAD — перенос электронов в катаболических процессах. В гликолизе и цикле Кребса NAD⁺ восстанавливается до NADH, который затем отдаёт электроны в дыхательной цепи митохондрий через комплекс I (NADH-дегидрогеназу), что в конечном итоге приводит к синтезу АТФ окислительным фосфорилированием.

¶Клеточное старение и сиртуины

Уровень NAD в тканях снижается с возрастом. Это снижение связано с активностью ПАР-полимераз (poly-ADP-ribose polymerases, PARP), участвующих в репарации ДНК, и сиртуинов (SIRT1–SIRT7) — NAD⁺-зависимых деацетилаз. Оба семейства ферментов расходуют NAD⁺ как субстрат. Снижение уровня NAD ассоциировано с возрастными нарушениями метаболизма, нейродегенерацией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Восстановление уровня NAD в экспериментах на модельных организмах (дрожжи, нематоды, мыши) приводило к увеличению продолжительности жизни, однако данные по человеку остаются ограниченными.

¶Сигнальные функции

Помимо метаболической роли, NAD⁺ служит субстратом для сигнальных ферментов:

• PARP — полимеразы, синтезирующие поли(АДФ-рибоз)ные цепочки для сигнализации о повреждениях ДНК.
• Сиртуины — деацетилазы, регулирующие экспрессию генов, метаболизм и ответ на стресс.
• CD38 и CD157 — ectoenzymes, участвующие в кальциевой сигнализации и иммунном ответе; CD38 является основным потребителем NAD в стареющих тканях.

¶Клиническое значение

Дефицит NAD, обусловленный недостатком витамина B3, приводит к пеллагре — заболеванию, характеризующемуся деменцией, диареей и дерматитом. В развитых странах пеллагра встречается редко, однако субклинический дефицит ниацина может наблюдаться при алкоголизме, мальабсорбции и некоторых генетических заболеваниях.

В настоящее время изучается применение прекурсоров NAD (никотинамидмононуклеотида, NMN, и никотинамидрибозида, NR) в качестве добавок с целью повышения клеточного уровня NAD. Клинические исследования эффективности этих добавок у человека продолжаются, и однозначные данные о значимом омолаживающем эффекте пока отсутствуют.

¶История

NAD был открыт в 1906 году Артуром Харденом и Уильямом Джоном Янгом, которые обнаружили в дрожжевом экстракте термолабильный фактор, стимулирующий спиртовое брожение. В 1935 году Отторино Варбург идентифицировал восстановленную форму кофермента как кофермент дегидрогеназы. Структура была полностью определена в 1930-х–1940-х годах работами Фридриха Карла Корна и др. В 1938 году Рихард Кони определил, что пеллагра вызывается дефицитом витамина B3, прекурсора NAD.

¶Источники

• Lehninger A.L., Nelson D.L., Cox M.M. Principles of Biochemistry
• Биохимия: учебник / под ред. В.П. Скулачёва
• Verdin E. NAD⁺ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science, 2015
• Yoshino J., Baur J.A., Imai S.I. NAD⁺ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metabolism, 2018