Нерасхождение хромосом и анеуплоидия¶

Нерасхождение хромосом — это нарушение процесса расхождения гомологичных хромосом или сестринских хроматид при клеточном делении (мейозе или митозе), в результате которого дочерние клетки получают неправильное число хромосом. Данное явление является основной причиной анеуплоидии — состояния, при котором число хромосом в кариотипе отличается от нормального (например, 45 или 47 хромосом вместо 46 у человека). Анеуплоидия, в свою очередь, служит причиной значительной части врождённых патологий, самопроизвольных выкидышей и развития ряда онкологических заболеваний.

¶Механизмы возникновения

Нерасхождение происходит, когда хромосомы не разделяются корректно в анафазе деления. В норме в мейозе I гомологичные хромосомы должны разойтись к разным полюсам клетки, а в мейозе II и митозе — сестринские хроматиды. Если этого не происходит, обе хромосомы (или хроматиды) уходят в одну дочернюю клетку, а другая остаётся без копии.

Выделяют два основных типа нерасхождения:

• Нерасхождение в мейозе I — гомологичные хромосомы не разделяются. Это приводит к тому, что гамета получает обе копии (одну отцовскую и одну материнскую) или ни одной.
• Нерасхождение в мейозе II — разделяются гомологи, но не расходятся сестринские хроматиды. В результате гамета получает две идентичные копии одной хромосомы.

Отдельно выделяют нераcхождение в митозе — соматическое событие, приводящее к мозаицизму, когда в одном организме сосуществуют клетки с разным набором хромосом. Такие ошибки часто происходят на ранних стадиях эмбрионального развития и могут быть причиной мозаичных форм синдромов.

¶Причины

Точные причины спонтанного нерасхождения до конца не установлены, однако выделяют несколько ключевых факторов:

• Возраст матери. Это наиболее значимый фактор риска. С возрастом повышается вероятность ошибок в мейозе, что связывают с ослаблением когезии (сцепления) между хроматидами и накоплением повреждений веретена деления.
• Нарушения структуры хромосом — инверсии, транслокации, дупликации могут препятствовать правильному спариванию гомологов.
• Действие мутагенов — радиация, химические вещества, некоторые вирусы.
• Нарушения работы белков — дефекты белков когезинового комплекса, кинезинов и моторных белков, контролирующих расхождение.
• Нарушения веретена деления — неправильное прикрепление микротрубочек к кинетохорам.

¶Последствия: анеуплоидия

Анеуплоидия — это результат нерасхождения. В зависимости от того, какая хромосома затронута, последствия варьируются от летальных до относительно совместимых с жизнью.

¶У человека

Большинство анеуплоидий (около 90 %) приводит к гибели эмбриона на ранних сроках. Наиболее часто встречаются:

• Трисомия 21 (синдром Дауна) — наличие трёх копий 21-й хромосомы. Частота растёт с возрастом матери: от 1:1500 в 20 лет до 1:100 в 40 лет.
• Трисомия 18 (синдром Эдвардса) и трисомия 13 (синдром Патау) — тяжёлые патологии, большинство носителей погибают в первый год жизни.
• Синдром Шерешевского — Тёрнера (моносомия X, кариотип 45,X) — единственная моносомия, совместимая с жизнью.
• Синдром Клайнфельтера (47,XXY) — встречается у мужчин, часто диагностируется лишь в период полового созревания.
• Полисомии половых хромосом (47,XXX; 47,XYY) — часто имеют слабо выраженные клинические проявления.

¶В онкологии

Соматическое нерасхождение ведёт к анеуплоидии раковых клеток. Более 90 % солидных опухолей имеют анеуплоидный кариотип. Хромосомная нестабильность считается одним из драйверов опухолевой прогрессии: она позволяет клеткам быстро накапливать мутации и адаптироваться к терапии.

¶Диагностика и профилактика

Пренатальная диагностика анеуплоидий включает неинвазивные (УЗИ, биохимический скрининг, анализ внеклеточной ДНК плода в крови матери) и инвазивные методы (биопсия ворсин хориона, амниоцентез). Для подтверждения диагноза проводится кариотипирование.

Профилактика как таковая отсутствует, однако возрастной скрининг и вспомогательные репродуктивные технологии (например, преимплантационное генетическое тестирование при ЭКО) позволяют снизить риск рождения ребёнка с анеуплоидией.

¶Значение в эволюции

Анеуплоидия играет двоякую роль в эволюции. С одной стороны, она чаще всего летальна и отсеивается естественным отбором. С другой — отдельные события полиплоидизации и анеуплоидии могли способствовать видообразованию, особенно у растений. Изменение числа хромосом создаёт репродуктивную изоляцию, что может приводить к формированию новых видов.

¶Источники

• Генетика: учебник для вузов / под ред. В. И. Иванова. — М.: Академкнига, 2006.
• Nussbaum R. L., McInnes R. R., Willard H. F. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. — 8th ed. — Elsevier, 2015.
• Hassold T., Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy // Nature Reviews Genetics. — 2001. — Vol. 2.