Нейромедиатор: биохимия передачи сигнала¶
Нейромедиатор (от греч. neuron — нерв и лат. mediator — посредник; синонимы: нейротрансмиттер, медиатор) — биологически активное вещество, которое синтезируется в нейронах, хранится в синаптических пузырьках, выделяется в синаптическую щель под действием нервного импульса и, связываясь с рецепторами клетки-мишени, изменяет её электрическую активность или внутриклеточные процессы. Нейромедиаторы обеспечивают химическую передачу нервного импульса между нейронами, а также от нейронов к мышечным и секреторным клеткам.
¶Основные классы
По химической структуре нейромедиаторы делят на несколько групп:
| Класс | Представители | Особенности |
|---|---|---|
| Малые молекулы | Ацетилхолин, дофамин, серотонин, норадреналин, адреналин, гистамин | Синтезируются из аминокислот или их предшественников |
| Аминокислоты | Глутамат, ГАМК (γ-аминомасляная кислота), глицин | Основные возбуждающие и тормозные медиаторы ЦНС |
| Нейропептиды | Эндорфины, субстанция P, нейропептид Y, окситоцин | Длинные пептидные цепи, действуют медленнее, но продолжительнее |
| Газообразные | Азота оксид (NO), углекислый газ | Не хранятся в пузырьках, диффундируют через мембраны |
| Пуриновые основания | АТФ, аденозин | Участвуют в передаче болевых и трофических сигналов |
По функциональной роли выделяют медиаторы возбуждения (глутамат, ацетилхолин, норадреналин) и торможения (ГАМК, глицин). Одно и то же вещество может действовать как возбуждающий или тормозной медиатор в зависимости от типа рецептора: ацетилхолин возбуждает скелетные мышцы через никотиновые рецепторы и одновременно тормозит сердце через мускариновые.
¶Биосинтез и хранение
Нейромедиаторы синтезируются в теле нейрона или в аксональных окончаниях из предшественников, поступающих из кровотока. Так, дофамин образуется из тирозина, серотонин — из триптофана, ГАМК — из глутамата. Ключевой фермент каждого этапа синтеза является объектом фармакологического воздействия: ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) блокирует распад моноаминов, а α-метилдофамин тормозит синтез норадреналина.
Готовый медиатор упаковывается в синаптические пузырьки белком везикулярным транспортёром. В одном пузырьке содержится от нескольких тысяч до десятков тысяч молекул. Пузырьки концентрируются в активной зоне пресинаптического окончания.
¶Механизм передачи сигнала
Приход нервного импульса (деполяризации аксонального окончания) открывает电压-зависимые кальциевые каналы. Поступление Ca²⁺ в клетку вызывает слияние пузырьков с пресинаптической мембраной и экзоцитоз медиатора в синаптическую щель (шириной 20–40 нм). Молекулы медиатора диффундируют через щель и связываются с постсинаптическими рецепторами — ионотропными (быстрые, формируют ионные каналы) или метаботропными (медленные, через G-белки и вторичные посредники).
После передачи сигнала медиатор устраняется одним из способов:
- Ферментативный распад — ацетилхолин гидролизуется ацетилхолинэстеразой; глутамат захватывается глиальными клетками.
- Обратный захват (реуптейк) — серотонин и норадреналин возвращаются в пресинаптический нейрон через специальные транспортёры. Именно этот механизм блокируют антидепрессанты группы СИОЗС.
- Диффузия — часть медиатора просто удаляется из щели.
¶Основные нейромедиаторы человека
Ацетилхолин — первый открытый нейромедиатор (ОттоЛёви, 1921). Передаёт сигнал в нервно-мышечных синапсах, участвует в парасимпатической регуляции сердца, пищеварения, в процессах памяти. Разрушение холинергических нейронов при болезни Альцгеймера лежит в основе снижения когнитивных функций.
Дофамин — медиатор системы вознаграждения, моторного контроля, эндокринной регуляции (ингибирует пролактин). Дефицит дофамина в чёрной субстанции вызывает болезнь Паркинсона; избыток в мезолимбической системе связан с положительными симптомами шизофрении.
Серотонин — участвует в регуляции настроения, сна, аппетита, болевого порога. Около 90 % серотонина организма находится не в нервной ткани, а в желудочно-кишечном тракте.
Норадреналин — медиатор симпатической нервной системы, обеспечивает «реакцию борьбы или бегства»: повышение давления, расширение зрачков, мобилизацию энергии.
ГАМК — основной тормозной медиатор ЦНС (около 30–40 % всех синапсов). Снижает возбудимость нейронов; недостаток ГАМК-ергической передачи связан с эпилепсией и тревожными расстройствами.
Глутамат — основной возбуждающий медиатор, участвует в синаптической пластичности, обучении и памяти (механизм ЛТП через NMDA-рецепторы). Избыточная глутаматергическая передача приводит к эксайтотоксичности и гибели нейронов при инсульте.
¶Фармакологическое значение
Нейромедиаторные системы — главная мишень для большинства психотропных и неврологических препаратов:
- антидепрессанты СИОЗС (флуоксетин, сертралин) блокируют обратный захват серотонина;
- нейролептики (галоперидол) антагонизируют дофаминовые D₂-рецепторы;
- бензодиазепины усиливают действие ГАМК через ГАМК_A-рецепторы;
- ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил) применяются при болезни Альцгеймера;
- кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, снижая тормозное влияние аденозина.
Нарушения баланса нейромедиаторов лежат в основе депрессии, шизофрении, болезни Паркинсона, эпилепсии, тревожных расстройств и ряда зависимостей.
¶История
Термин «химический медиатор» ввёл Генри Дейл в 1914 году. В 1921 году Отто Лёви экспериментально доказал гуморальную передачу возбуждения в блуждающем нерве, выделив вещество, названное им «вагусstoff». В 1936 году Дейл и Лёви получили Нобелевскую премию за открытия химической передачи нервных импульсов. В 1970-х годах установлено, что пептидные медиаторы (энкефалины, эндорфины) действуют на те же рецепторы, что и опиаты, что объяснило механизм действия обезболивающих.
История открытия нейромедиаторов, Биохимия нейромедиаторов, Нобелевская премия по физиологии или медицине 1936 года, Болезнь Паркинсона, СИОЗС, ГАМК