Антихолинэстеразные препараты¶

Антихолинэстеразные препараты (ингибиторы холинэстеразы) — это группа лекарственных средств и токсических веществ, которые подавляют активность ферментов класса холинэстераз, прежде всего ацетилхолинэстеразы, ответственной за гидролиз нейромедиатора ацетилхолина в синаптической щели. Блокируя разрушение ацетилхолина, эти соединения увеличивают его концентрацию в синапсах, что усиливает и пролонгирует холинергическую передачу нервного импульса. Фармакологический эффект зависит от типа рецепторов (мускариновых или никотиновых), локализованных в органах-мишенях, и от способности препарата проникать через гематоэнцефалический барьер. Применяются в неврологии, офтальмологии, анестезиологии и при лечении миастении, глаукомы и болезни Альцгеймера, а также используются в качестве боевых отравляющих веществ и инсектицидов.

¶Механизм действия и классификация

В основе действия лежит обратимый или необратимый конкурентный антагонизм с ацетилхолином за активный центр фермента ацетилхолинэстеразы. Фермент в норме расщепляет ацетилхолин на холин и уксусную кислоту за миллисекунды, что обеспечивает дискретность сигнала. Ингибиторы образуют с ферментом стабильный комплекс, что приводит к накоплению ацетилхолина в синапсе и гиперстимуляции рецепторов.

По характеру связи с ферментом выделяют две основные группы:

Обратимые ингибиторы — связываются с эстеразным центром на время от нескольких минут до часов. Комплекс фермент-ингибитор постепенно гидролизуется, и активность фермента восстанавливается. К этой группе относятся неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний, галантамин, донепезил, ривастигмин и физостигмин.
Необратимые ингибиторы — фосфорорганические соединения (ФОС), которые фосфорилируют гидроксильную группу серина в активном центре фермента. Образовавшаяся связь крайне стабильна, реактивация фермента практически невозможна. К ним относятся диизопропилфторфосфат, паратион, малатион, а также боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун, VX).

По избирательности действия выделяют препараты, преимущественно влияющие на периферические холинореактивные структуры (неостигмин, пиридостигмин — четвертичные аммониевые соединения, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер), и средства центрального действия (физостигмин, галантамин, донепезил — третичные амины, проникающие в ЦНС).

¶Историческая справка

Первым описанным природным ингибитором холинэстеразы является физостигмин (эзерин) — алкалоид из калабарских бобов растения Physostigma venenosum, традиционно использовавшегося в Западной Африке для «суда Божьего». В 1864 году его выделили в чистом виде, а к началу XX века установили способность угнетать активность холинэстеразы. В 1930-х годах был синтезирован неостигмин, ставший основой терапии миастении. В 1940-х годах в ходе исследований фосфорорганических соединений как инсектицидов были открыты необратимые ингибиторы, которые вскоре были приняты на вооружение как боевые отравляющие вещества нервно-паралитического действия. В конце XX века синтезированы селективные ингибиторы ацетилхолинэстеразы центрального действия (донепезил, ривастигмин, галантамин) для симптоматического лечения болезни Альцгеймера.

¶Фармакологические эффекты

Действие антихолинэстеразных средств суммируется из стимуляции М- и Н-холинорецепторов. Периферические эффекты включают:

Сердечно-сосудистая система: брадикардия, снижение артериального давления (при высоких дозах возможна гипертензия вследствие стимуляции ганглиев).
Желудочно-кишечный тракт: усиление перистальтики, повышение тонуса сфинктеров, увеличение секреции желез, спазм желчевыводящих путей.
Гладкая мускулатура бронхов: бронхоспазм, усиление секреции бронхиальных желез.
Глаз: миоз (сужение зрачка), спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления.
Скелетные мышцы и нервно-мышечные синапсы: улучшение нервно-мышечной передачи, восстановление мышечной силы при миастении.
Экзокринные железы: усиление потоотделения, слюнотечения, слезотечения.

Препараты, проникающие в ЦНС, повышают когнитивные функции (память, внимание) за счет усиления холинергической передачи в коре и гиппокампе, однако при передозировке вызывают центральные токсические эффекты: беспокойство, тремор, судороги, угнетение дыхательного центра.

¶Применение в медицине

¶Миастения гравис

Неостигмин (прозерин) и пиридостигмин являются препаратами первой линии при миастении — аутоиммунном заболевании с нарушением нервно-мышечной передачи. Они улучшают проведение импульса в скелетных мышцах, купируя мышечную слабость и утомляемость. Пиридостигмин имеет большую продолжительность действия и лучше переносится.

¶Глаукома

Обратимые ингибиторы (физостигмин, неостигмин) вызывают миоз и улучшают отток водянистой влаги через дренажную систему глаза, снижая внутриглазное давление. В настоящее время применяются реже из-за побочных эффектов, уступив место аналогам простагландинов.

¶Болезнь Альцгеймера

Донепезил, ривастигмин и галантамин используются для симптоматического лечения деменции альцгеймеровского типа. Они частично компенсируют дефицит ацетилхолина в мозге, замедляя прогрессирование когнитивного дефицита, но не останавливают нейродегенеративный процесс.

¶Послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря

Неостигмин применяют для восстановления перистальтики и тонуса детрузора при парезе гладкой мускулатуры после хирургических вмешательств.

¶Антагонизм с миорелаксантами

Эдрофоний и неостигмин используются для купирования остаточной миорелаксации, вызванной недеполяризующими миорелаксантами (например, тубокурарином) в ходе общей анестезии.

¶Отравления атропином и другими М-холиноблокаторами

Физостигмин (проникающий в ЦНС) применяется как антидот при тяжелых отравлениях атропином, димедролом и трициклическими антидепрессантами, сопровождающихся центральным антихолинергическим синдромом.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Передозировка или повышенная чувствительность вызывают холинергический криз: выраженный миоз, брадикардию, бронхоспазм, слюнотечение, слезотечение, потливость, тошноту, рвоту, диарею, непроизвольные дефекацию и мочеиспускание, мышечные подергивания (фасцикуляции), переходящие в паралич дыхательной мускулатуры. При отравлении ФОС развиваются судороги, кома и смерть от остановки дыхания.

Противопоказания включают эпилепсию, бронхиальную астму, выраженный атеросклероз, стенокардию, язвенную болезнь желудка в стадии обострения, механическую непроходимость кишечника и мочевыводящих путей.

Антидотами при отравлении антихолинэстеразными средствами являются М-холиноблокаторы (атропин) и реактиваторы холинэстеразы (пралидоксим, дипироксим), эффективные только в первые часы после отравления необратимыми ингибиторами.

¶Токсикологическое значение

Фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы широко применяются в сельском хозяйстве как инсектициды (карбофос, дихлофос, хлорофос) и акарициды. Они же составляют основу боевых отравляющих веществ нервно-паралитического действия (зарин, зоман, VX), запрещенных Конвенцией о запрещении химического оружия. В быту отравления ФОС возникают при неосторожном обращении с инсектицидами. Клиническая картина интоксикации развивается по трем стадиям: мускариноподобные эффекты, никотиноподобные эффекты (фасцикуляции, гипертонус мышц) и центральные эффекты (судороги, кома).

¶Источники

Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012.
Харкевич Д. А. Фармакология. — 10-е изд. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
Голиков С. Н., Розенгарт В. И. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества. — Л.: Медицина, 1964.
Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 13th ed. — McGraw-Hill, 2018.
Katzung B. G. Basic and Clinical Pharmacology. — 15th ed. — McGraw-Hill, 2021.