Оксидативный стресс¶

Оксидативный стресс — состояние клетки или организма, возникающее при дисбалансе между продукцией активных форм кислорода (АФК) и антиоксидантной защитой, вследствие чего окислительные повреждения биомолекул превышают возможности репаративных систем. Сопровождается повреждением липидов, белков и нуклеиновых кислот и считается фактором старения и развития ряда заболеваний.

¶Происхождение понятия

Термин «оксидативный стресс» ввёл в 1985 году американский биохимик Ганс Гамбург (H. Sies). Он определил его как дисбаланс между окислительными воздействиями и антиоксидантными средствами защиты в пользу первых. Ранее, в 1950-х годах, Денхэм Харман сформулировал свободнорадикальную теорию старения, согласно которой накопление повреждений от свободных радикалов определяет биологическое старение. Гамбург обобщил эти представления, связав их с патогенезом болезней.

¶Активные формы кислорода

АФК — это реактивные молекулы, производные молекулярного кислорода, содержащие один или несколько неспаренных электронов. К ним относят:

• супероксид-анион (O₂⁻•) — продукт одноэлектронного восстановления кислорода в митохондриях;
• пероксид водорода (H₂O₂) — образуется из супероксида под действием супероксиддисмутазы;
• гидроксильный радикал (•OH) — наиболее реактивная АФК, образуется в реакции Фентона;
• пероксинитрит (ONOO⁻) — продукт взаимодействия оксида азота со супероксидом.

Основной источник АФК в клетке — митохондриальная цепь переноса электронов, где на комплексах I и III происходит утечка электронов на молекулярный кислород. Другие источники: ферменты системы монооксигеназ (цитохром Р450), НАДФН-оксидазы фагоцитов, ксантиноксидаза, пероксисомы, а также внешние факторы — ультрафиолет, ионизирующее излучение, загрязнение воздуха, табачный дым, некоторые лекарственные препараты.

¶Антиоксидантная защита

Организм располагает многоуровневой системой антиоксидантной защиты:

При избыточном образовании АФК или истощении антиоксидантных ресурсов возникает оксидативный стресс. Он может быть внутриклеточным (при дисфункции митохондрий) или внеклеточным (при воспалении, ишемии-реперфузии).

¶Биохимические последствия

Повреждение биомолекул при оксидативном стрессе включает:

• Липидное перекисное окисление (ПОЛ) — цепная реакция, поражающая полиненасыщенные жирные кислоты мембран, нарушающая их проницаемость и функцию. Продукты ПОЛ (малоновый диальдегид, 4-гидроксиноненаль) сами являются токсичными и повреждают ДНК.
• Окислительная модификация белков — карбонилирование, нитрование тирозина, потеря ферментативной активности, нарушение структуры.
• Повреждение ДНК — окисление гуанина с образованием 8-оксогуанина, одно- и двунитевые разрывы, повышение частоты мутаций.

¶Роль в патологии

Оксидативный стресс рассматривается как звено патогенеза многих заболеваний:

• Сердечно-сосудистые — атеросклероз (окисление ЛПНП в сосудистой стенке), ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность.
• Нейродегенеративные — болезни Альцгеймера и Паркинсона, боковой амиотрофический склероз; в нейронах высокое потребление кислорода и низкая антиоксидантная защита.
• Сахарный диабет 2 типа — гипергликемия усиливает продукцию АФК, что способствует инсулинорезистентности и сосудистым осложнениям.
• Онкологические заболевания — повреждение ДНК способствует мутагенезу; впрочем, АФК используются и в противоопухолевой терапии.
• Хронические воспалительные заболевания — ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника.
• Синдром диабетической стопы — хроническая незаживающая язва при диабете связана с оксидативным повреждением тканей.

¶Факторы риска и образ жизни

К факторам, усиливающим оксидативный стресс, относят курение, употребление алкоголя, загрязнённый воздух, ультрафиолетовое облучение, хронический стресс, недосыпание, интенсивные физические нагрузки без восстановления, гипергликемию. К защитным факторам — физическая активность умеренной интенсивности (она тренирует антиоксидантные системы), потребление овощей и фруктов, богатых полифенолами и витаминами C и E.

¶Диагностика

В клинической практике и исследованиях оксидативный стресс оценивают по маркёрам:

• малоновый диальдегид (МДА) — продукт ПОЛ;
• 8-оксогуанин в моче или крови — маркёр повреждения ДНК;
• карбонильные группы в белках плазмы;
• уровень глутатиона (GSH/GSSG соотношение);
• диеновые конъюгаты.

Стандартизированных диагностических тестов для рутинной клинической практики пока нет, большинство методов используются в научных исследованиях.

¶Антиоксидантная терапия

Попытки лечения антиоксидантными добавками (витамин C, E, селен, N-ацетилцистеин) в крупных рандомизированных исследованиях дали неоднозначные результаты: при некоторых состояниях (дефицит селена, синдром мальабсорбции) добавки эффективны, но как профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и рака у здоровых людей они себя не оправдали. Это связано с тем, что АФК выполняют и сигнальные функции (в частности, участвуют в активации фактора HIF-1 и NRF2), и их полное подавление может нарушать физиологические процессы.

¶Интересные факты

• У птиц, летающих на большие высоты (гуси, утки), уровень антиоксидантной защиты в мышцах выше, чем у наземных животных, что компенсирует повышенную продукцию АФК при полёте.
• Голландский натуралист Антони ван Левенгук в XVII веке первым наблюдал «флогистон», предвосхитивший идею окисления, однако систематическая биохимия АФК началась только в середине XX века.

Источники:

• Sies H. Oxidative stress: from basic research to clinical application // American Journal of Medicine. — 1991.
• Гамбург Г. Оксидативный стресс // Вестник Российской академии медицинских наук.
• Halliwell B., Gutteridge J. M. C. Free Radicals in Biology and Medicine. — Oxford University Press.
• Харман Д. Свободнорадикальная теория старения // Journal of Gerontology.