Осимертиниб

Осимертиниб — это противоопухолевый лекарственный препарат, относящийся к группе ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) третьего поколения. Применяется для лечения немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) с определёнными мутациями в гене EGFR, в том числе при развитии резистентности к препаратам первого и второго поколений. Осимертиниб разработан компанией AstraZeneca и выпускается под торговой маркой «Тагриссо» (Tagrisso).

История разработки

Разработка осимертиниба началась в середине 2000-х годов, когда стало очевидно, что у пациентов с НМРЛ, получавших ингибиторы EGFR первого поколения (гефитиниб, эрлотиниб), часто развивается вторичная мутация T790M в гене EGFR, приводящая к устойчивости к терапии. Учёные из компании AstraZeneca поставили задачу создать препарат, который бы эффективно подавлял как первичные активирующие мутации EGFR (например, делецию в экзоне 19 или мутацию L858R в экзоне 21), так и мутацию T790M, при этом минимально воздействуя на нормальный EGFR дикого типа, чтобы снизить токсичность.

В 2013 году осимертиниб (на тот момент известный как AZD9291) прошёл первые клинические исследования I фазы. Результаты показали высокую эффективность у пациентов с мутацией T790M. В 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат для лечения пациентов с НМРЛ, у которых подтверждена мутация T790M после прогрессирования на предшествующей терапии ингибиторами EGFR. В 2018 году FDA расширило показания, одобрив осимертиниб в качестве первой линии терапии для пациентов с НМРЛ с делецией в экзоне 19 или мутацией L858R. В 2020 году препарат был одобрен для адъювантной терапии после полной резекции опухоли у пациентов с ранними стадиями НМРЛ (IB–IIIA стадии).

В России осимертиниб зарегистрирован в 2016 году и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Механизм действия

Осимертиниб является необратимым ингибитором тирозинкиназы EGFR. Он ковалентно связывается с цистеином в положении 797 в АТФ-связывающем кармане рецептора, что приводит к необратимому подавлению его активности. В отличие от ингибиторов первого поколения, которые обратимо связываются с EGFR, осимертиниб обеспечивает более длительное и полное подавление сигнального пути.

Ключевая особенность препарата — его селективность в отношении мутантных форм EGFR. Осимертиниб в 10–20 раз активнее подавляет EGFR с мутациями T790M, делецией в экзоне 19 или L858R, чем EGFR дикого типа. Это позволяет снизить частоту побочных эффектов, связанных с ингибированием нормального EGFR, таких как кожная сыпь и диарея.

Фармакокинетика

Осимертиниб принимается внутрь в виде таблеток. Биодоступность составляет около 70%, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–4 часа после приёма. Препарат метаболизируется в печени главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, образуя активные метаболиты (AZ7550 и AZ5104), которые также обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR. Период полувыведения составляет около 48 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно с калом (около 80%) и в меньшей степени с мочой.

Клинические исследования

Эффективность осимертиниба была подтверждена в нескольких крупных рандомизированных клинических исследованиях.

Исследование AURA3

Исследование III фазы, в котором сравнивали осимертиниб с химиотерапией (пеметрексед + карбоплатин или цисплатин) у пациентов с НМРЛ с мутацией T790M после прогрессирования на предшествующей терапии ингибиторами EGFR. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 10,1 месяца в группе осимертиниба против 4,4 месяца в группе химиотерапии. Объективный ответ на терапию наблюдался у 71% пациентов, получавших осимертиниб, по сравнению с 31% в группе химиотерапии.

Исследование FLAURA

Исследование III фазы, в котором осимертиниб сравнивали с ингибиторами EGFR первого поколения (гефитиниб или эрлотиниб) в качестве первой линии терапии у пациентов с НМРЛ с делецией в экзоне 19 или мутацией L858R. Медиана ВБП составила 18,9 месяца в группе осимертиниба против 10,2 месяца в группе стандартной терапии. Медиана общей выживаемости также была значимо выше: 38,6 месяца против 31,8 месяца. Это исследование привело к одобрению осимертиниба в качестве первой линии терапии.

Исследование ADAURA

Исследование III фазы, в котором оценивали эффективность адъювантной терапии осимертинибом после полной резекции опухоли у пациентов с НМРЛ стадий IB–IIIA с мутациями EGFR. Медиана ВБП в группе осимертиниба не была достигнута (то есть превысила срок наблюдения), в то время как в группе плацебо составила 19,6 месяца. Общая выживаемость также была значимо выше в группе осимертиниба. Исследование привело к одобрению препарата для адъювантной терапии.

Показания к применению

Осимертиниб применяется в следующих случаях:

• Первая линия терапии у пациентов с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями EGFR (делеция в экзоне 19 или мутация L858R).
• Вторая линия терапии у пациентов с НМРЛ с мутацией T790M после прогрессирования на предшествующей терапии ингибиторами EGFR первого или второго поколения.
• Адъювантная терапия после полной резекции опухоли у пациентов с НМРЛ стадий IB–IIIA с мутациями EGFR.

Противопоказания

Основные противопоказания к применению осимертиниба:

• Повышенная чувствительность к препарату или любому из его компонентов.
• Беременность и период грудного вскармливания (из-за потенциального риска для плода и новорождённого).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлда — Пью).

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты осимертиниба включают:

• Диарея (встречается у 40–50% пациентов, обычно лёгкой или умеренной степени).
• Кожная сыпь (у 30–40% пациентов, часто в виде акнеподобных высыпаний, сухости кожи, зуда).
• Стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта).
• Снижение аппетита.
• Утомляемость.
• Изменение вкусовых ощущений (дисгевзия).

Более серьёзные, но менее частые побочные эффекты:

• Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) — встречается у 3–4% пациентов, может быть жизнеугрожающим. Требует немедленной отмены препарата и проведения кортикостероидной терапии.
• Кардиотоксичность — снижение фракции выброса левого желудочка, удлинение интервала QT на ЭКГ, аритмии. Рекомендуется мониторинг сердечной функции.
• Гепатотоксичность — повышение уровня трансаминаз и билирубина в крови.
• Тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов) и лейкопения (снижение уровня лейкоцитов).

Лекарственные взаимодействия

Осимертиниб метаболизируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) может снижать концентрацию осимертиниба в плазме и уменьшать его эффективность. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию препарата, увеличивая риск токсичности.

Резистентность

Несмотря на высокую эффективность, у части пациентов со временем развивается резистентность к осимертинибу. Основные механизмы резистентности включают:

• Вторичные мутации EGFR — наиболее часто встречается мутация C797S, которая препятствует ковалентному связыванию осимертиниба с EGFR.
• Активация альтернативных сигнальных путей — например, амплификация гена MET, активация сигнального пути RAS-RAF-MEK-ERK, мутации в генах KRAS, BRAF, PIK3CA.
• Гистологическая трансформация — переход НМРЛ в мелкоклеточный рак лёгкого, что делает терапию ингибиторами EGFR неэффективной.

Для преодоления резистентности разрабатываются комбинированные схемы терапии (например, осимертиниб + ингибиторы MET) и ингибиторы EGFR четвёртого поколения, активные против мутации C797S.

Применение в России

В России осимертиниб зарегистрирован и применяется в клинической практике с 2016 года. Препарат включён в перечень ЖНВЛП, что обеспечивает его доступность для пациентов по программе государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи. В 2023 году в России было зарегистрировано несколько воспроизведённых препаратов (дженериков) осимертиниба, что может снизить стоимость терапии.

Источники

1. Инструкция по медицинскому применению препарата «Тагриссо» (осимертиниб), утверждённая Минздравом РФ.
2. Mok T.S., Wu Y.L., Ahn M.J., et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2017; 376:629–640.
3. Soria J.C., Ohe Y., Vansteenkiste J., et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2018; 378:113–125.
4. Wu Y.L., Tsuboi M., He J., et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2020; 383:1711–1723.
5. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2024 год, утверждённый распоряжением Правительства РФ.