PAPP-A — маркер сердечной недостаточности¶

PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A, ассоциированный с беременностью плазменный белок A) — циркулирующий в крови гликопротеин, продуцируемый трофобластом плаценты во время беременности и в небольших количествах вырабатываемый другими тканями, включая сосудистую стенку и сердечную мышцу. В клинической лабораторной диагностике измерение уровня PAPP-A применяется в двух основных областях: как маркер плацентарной функции в первом триместре беременности и как биомаркер атеросклеротического поражения сосудов и риска сердечно-сосудистых событий.

¶Структура и биохимия

PAPP-A относится к семейству металлопротеиназ с цинковым активным центром (металлопротеиназы подсемейства астацина). Молекула представляет собой гомодимер, связанный дисульфидными мостиками, с молекулярной массой около 400 кДа. Основная биологическая функция белка — протеолитическое высвобождение инсулиноподобного фактора роста (IGF) из его связывающих белков, прежде всего IGFBP-4. В результате этого процесса возрастает концентрация свободного IGF, который стимулирует пролиферацию и миграцию клеток.

В акушерской практике PAPP-A секретируется синцитиотрофобластом и поступает в материнское кровообращение, где его концентрация прогрессивно нарастает в течение беременности, достигая максимума к сроку родов.

¶Роль в диагностике беременности

¶Скрининг первого триместра

Измерение PAPP-A в сыворотке крови беременной в сроке 11–14 недель является обязательным компонентом комбинированного первого триместрового скрининга хромосомных аномалий плода, прежде всего синдрома Дауна (трисомии по 21-й хромосоме). Вместе с уровнем свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина (free β-ХГЧ) и толщиной воротникового пространства (ТВП) по данным ультразвукового исследования показатель PAPP-A включается в расчёт индивидуального риска анеуплоидий.

При трисомии 21 уровень PAPP-A в первом триместре, как правило, снижен — на 30–50 % относительно нормы для данного срока гестации. Снижение концентрации также характерно для трисомий 18 и 13. Напротив, повышение уровня может наблюдаться при многоплодной беременности.

¶Низкий PAPP-A и исходы беременности

Пониженный уровень PAPP-A (ниже 0,4 МоМ, то есть ниже 0,4 от медианы нормы для данного срока) ассоциирован с повышенным риском ряда осложнений:

• самопроизвольного прерывания беременности во втором триместре;
• преждевременной отслойки плаценты;
• внутриутробной задержки роста плода;
• преэклампсии;
• преждевременных родов.

В связи с этим оценка PAPP-A рассматривается не только как скрининговый тест хромосомных аномалий, но и как прогностический маркер плацентарной недостаточности.

¶PAPP-A в кардиологии

¶Атеросклероз и сердечно-сосудистый риск

Начиная с 2000-х годов PAPP-A изучается как биомаркер нестабильности атеросклеротической бляшки. Установлено, что белок экспрессируется в гладкомышечных клетках и макрофагах внутри атеросклеротических бляшек, особенно в участках нестабильных («уязвимых») бляшек с тонкой фиброзной капсулой и богатым липидным ядром.

Повышенная концентрация PAPP-A в сыворотке крови взрослых пациентов (не беременных) ассоциирована с:

• острым коронарным синдромом, включая инфаркт миокарда с подъёмом и без подъёка сегмента ST;
• нестабильной стенокардией;
• повышенным риском коронарных событий у пациентов с подозрением на ишемическую болезнь сердца;
• диабетической нефропатией и хронической болезней почек.

В ряде исследований показано, что уровень PAPP-A превосходит по прогностической ценности традиционные маркеры, такие как С-реактивный белок. Наиболее изученной формой в кардиологическом контексте является изоформа PAPP-A, не связанная с PAPP-A2 (свободная PAPP-A, fPAPP-A).

¶Ограничения

Несмотря на перспективность, PAPP-A не получил широкого применения в рутинной кардиологической практике. Причины включают отсутствие единых пороговых значений, зависимость концентрации от функции почек (при снижении клубочковой фильтрации уровень PAPP-A возрастает) и ограниченную доказательную базу по влиянию его определения на исходы лечения.

¶Лабораторная диагностика

Определение PAPP-A выполняется иммунохимическими методами — преимущественно хемилюминесцентным иммуноанализом (ИХЛА) и твёрдофазным иммуноферментным анализом (ИФА). Результаты выражаются в нг/мл или мМЕ/л и интерпретируются с поправкой на срок гестации, массу тела, этническую принадлежность, наличие сахарного диабета и метода зачатия (при ЭКО).

¶PAPP-A2

Связанный белок PAPP-A2 также является металлопротеиназой, расщепляющей IGFBP-4 и IGFBP-5, однако в меньшей степени, чем PAPP-A. Мутации гена PAPP-A2 ассоциированы с внутриутробной и постнатальной задержкой роста, что подтверждает ключевую роль семейства PAPP в регуляции оси IGF.

¶История

Белок был открыт в 1974 году группой исследователей, работавших над сывороточными маркерами беременности. Первоначально PAPP-A рассматривался исключительно как акушерский маркер. Клинический интерес к его роли в кардиологии возник после работ начала 2000-х годов, связавших его с нестабильностью атеросклеротических бляшек.

¶Источники

• «Клиническая лабораторная диагностика» (под ред. Н. Т. Работа) — разделы по маркерам беременности и кардиомаркерам.
• Lin T. M. et al. «Pregnancy-associated plasma proteins» (Science, 1974).
• Considine S. N. et al. «PAPP-A: a link between insulin-like growth factor and cardiovascular risk» (Circulation Research).
• Overgaard M. T. et al. «Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) and IGF axis» (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism).
• Клинические рекомендации Минздрава РФ по пренатальному скринингу.