Противопротозойные средства¶

Противопротозойные средства — группа лекарственных препаратов, предназначенных для лечения протозойных инфекций, вызванных простейшими паразитическими микроорганизмами (малярийный плазмодий, амёбы, лямблии, токсоплазма, трихомонады, пневмоцисты и др.). Механизм действия препаратов этой группы основан на избирательном подавлении биохимических процессов, специфичных для простейших и отсутствующих или слабо выраженных у клеток хозяина.

¶Классификация

Противопротозойные средства подразделяются в зависимости от возбудителя, против которого они активны:

¶Основные представители

¶Метронидазол

Метронидазол — один из наиболее широко применяемых противопротозойных и противомикробных препаратов. Открыт в 1959 году чешским фармакологом О. Ярмажем. Активен в отношении амёб, лямблий, трихомонад, а также анаэробных бактерий и спирохет. Механизм действия связан с восстановлением нитрогруппы метронидазола ферредоксином и флаводоксином анаэробных микроорганизмов, после чего восстановленный метронидазол взаимодействует с ДНК паразита, нарушая её структуру и вызывая гибель клетки. У млекопитающих подобные ферменты отсутствуют, что обеспечивает избирательность действия. К метронидазолу устойчивы аэробные микроорганизмы и простейшие, не содержащие ферредоксин.

¶Хлорохин

Хлорохин — синтетическое 4-аминохинолиновое соединение, с 1940-х годов служившее основным препаратом для лечения и профилактики малярии, вызванной Plasmodium vivax, P. malariae, P. ovale и чувствительными штаммами P. falciparum. Механизм действия основан на накоплении препарата в пищеварительной вакуоли паразита и повышении pH гемозоина, что нарушает процесс расщепления гемоглобина и приводит к голоданию плазмодия. Широкое применение хлорохина привело к формированию устойчивости P. falciparum к нему в большинстве регионов Юго-Восточной Азии, Южной Америки и Африки к югу от Сахары.

¶Артемизинин и его производные

Артемизинин — терпеновый лактон, выделенный в 1972 году китайскими исследователями (руководитель группы — Ту Юю, удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2015 году) из полыни Artemisia annua. Производные артемизинина (артеметер, артесунат, дигидроартемизинин) на сегодняшний день являются препаратами первой линии при фальципарумной малярии и входят в состав комбинированных терапий (артемизинин-содержащая комбинированная терапия, АКТ). Механизм действия связан с распадом пероксидного мостика артемизинина под действием гема, что приводит к образованию свободных радикалов, повреждающих белки и мембраны паразита.

¶Пентамидин

Пентамидин — бис(фенилмидиновое) соединение, применяемое для лечения и профилактики пневмоцистной пневмонии, а также лейшманиоза. Вводится парентерально или ингаляционно. Механизм действия связан со связыванием с ДНК паразита и подавлением синтеза нуклеиновых кислот.

¶Сульфадиазин и пириметамин

Эти препараты применяются в основном для лечения токсоплазмоза, особенно у иммунокомпрометированных пациентов (в том числе больных СПИДом) и при врождённом токсоплазмозе. Сульфадиазин блокирует синтез фолиевой кислоты на уровне дигидроптероатсинтетазы, а пириметамин — на уровне дигидрофолатредуктазы, что даёт синергический эффект.

¶Устойчивость

Проблема лекарственной устойчивости является одной из центральных в противопротозойной терапии. Наиболее изучена устойчивость малярийного плазмодия: мутации гена pfcrt привели к распространению резистентности к хлорохину, мутации в генах pfkelch13 ассоциированы с устойчивостью к артемизинину. ВОЗ рекомендует мониторинг этих мутаций в эндемичных регионах. Устойчивость трихомонад к метронидазолу встречается реже, но также представляет клиническую проблему.

¶Применение в России

В России противопротозойные средства включены в клинические рекомендации профильных специалистов и в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Метронидазол и его производные производятся отечественными фармацевтическими предприятиями и входят в число наиболее доступных препаратов. Малярия на территории России не регистрируется как эндемическое заболевание; случаи заболевания связаны с завозом из стран Африки и Юго-Восточной Азии, поэтому противомалярийные средства применяются преимущественно для профилактики у лиц, выезжающих в эндемичные регионы, и для лечения завозных случаев.

¶Побочные эффекты

Характер побочных реакций определяется конкретным препаратом. Метронидазол может вызывать металлический привкус во рту, тошноту, лейкопению, периферическую нейропатию при длительном применении; одновременное употребление алкоголя вызывает дисульфирамоподобную реакцию. Хлорохин в высоких дозах способен вызывать ретинопатию и кардиомиопатию. Пириметамин в больших дозах угнетает костный мозг, что требует одновременного назначения фолиновой кислоты.

¶Исторические сведения

Лечебные свойства коры хинного дерева (Cinchona), содержащей хинин, были известны индейцам Южной Америки; в Европе хинин стал применяться для лечения малярии с XVII века. Синтетические противомалярийные средства начали создаваться в первой половине XX века в связи с потребностями военных кампаний. Открытие артемизинина в 1972 году стало результатом масштабной исследовательской программы «Проект 523» в Китае.

¶Источники

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — М.: Новая волна.
• Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации.
• WHO Guidelines for the Treatment of Malaria. — Geneva: World Health Organization.
• Клинические рекомендации Российской медицинской ассоциации по инфекционным болезням.
• Тропические болезни / под ред. Д. В. Винокурова. — М.: ГЭОТАР-Медиа.