Артесунат¶

Артесунат — это лекарственное средство из группы артемизининовых производных, обладающее противомалярийным действием. Относится к классу сесквитерпеновых лактонов, является полусинтетическим производным артемизинина, выделяемого из растения полынь однолетняя (Artemisia annua). Применяется для лечения тяжёлых форм малярии, особенно вызванных Plasmodium falciparum, а также в комбинированной терапии неосложнённой малярии.

¶История

Артемизинин был впервые выделен в 1970-х годах китайской исследовательницей Ту Юю, за что она получила Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 2015 году. Однако природный артемизинин обладает низкой растворимостью в воде и нестабильностью в организме. Для улучшения фармакокинетических свойств были синтезированы его полусинтетические производные, в том числе артесунат. Разработка артесуната началась в 1980-х годах в Китае. В 2000-х годах Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила артесунат в список основных лекарственных средств, рекомендовав его для лечения тяжёлой малярии. В 2010-х годах артесунат стал стандартом терапии в эндемичных регионах Африки и Юго-Восточной Азии.

¶Химическая структура и свойства

Артесунат представляет собой полусинтетическое производное артемизинина, в котором гидроксильная группа замещена сукцинатным остатком. Химическая формула — C₁₉H₂₈O₈. Молекулярная масса — 384,42 г/моль. Препарат представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и спиртах. Водорастворимость позволяет вводить артесунат внутривенно, что критически важно при тяжёлых формах малярии.

¶Механизм действия

Артесунат, как и другие артемизинины, активируется в присутствии двухвалентного железа, которое в больших количествах содержится в эритроцитах, инфицированных малярийным плазмодием. В результате образуются свободные радикалы, повреждающие мембраны и белки паразита, что приводит к его гибели. Механизм действия включает ингибирование гем-полимеразы, нарушение метаболизма гемоглобина и повреждение митохондрий плазмодия. Артесунат действует на все стадии развития паразита, включая кольцевидные и трофозоитные формы.

¶Фармакокинетика

При внутривенном введении артесунат быстро гидролизуется в плазме крови до дигидроартемизинина — активного метаболита. Максимальная концентрация достигается в течение 5–10 минут. Период полувыведения артесуната составляет около 0,5–1 часа, а его метаболита — 1–2 часа. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, что важно при церебральной малярии. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов.

¶Показания к применению

Основное показание — тяжёлая малярия, вызванная Plasmodium falciparum, включая церебральную малярию, малярийную кому, анемию, почечную недостаточность и другие осложнения. Артесунат также применяется в комбинированной терапии неосложнённой малярии, обычно в сочетании с другими противомалярийными препаратами, такими как мефлохин, люмефантрин или амодиахин. ВОЗ рекомендует артесунат в качестве препарата первой линии для лечения тяжёлой малярии у взрослых и детей, включая беременных женщин во втором и третьем триместрах.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Противопоказания включают гиперчувствительность к артемизининам, а также первый триместр беременности (из-за возможного тератогенного эффекта в исследованиях на животных). С осторожностью применяют при нарушениях функции печени и почек.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, кожная сыпь. Редко — нейротоксичность (особенно при длительном применении в высоких дозах), агранулоцитоз, гемолитическая анемия. В клинических исследованиях отмечена обратимая ретикулоцитопения. При внутривенном введении возможны флебиты и тромбозы в месте инъекции.

¶Лекарственные взаимодействия

Артесунат может усиливать действие антикоагулянтов (варфарин) и антиагрегантов. Совместное применение с другими противомалярийными препаратами (например, хинином) требует коррекции доз из-за риска кумуляции токсических эффектов. Препарат метаболизируется в печени, поэтому индукторы или ингибиторы цитохрома P450 могут влиять на его концентрацию.

¶Формы выпуска и дозирование

Артесунат выпускается в виде порошка для приготовления раствора для внутривенного введения (обычно 60 мг во флаконе), а также в виде таблеток для перорального приёма (50 мг, 100 мг). В комбинированных препаратах (например, артесунат + люмефантрин) дозировки варьируются.

¶Дозировка при тяжёлой малярии

Взрослым и детям с массой тела более 20 кг: начальная доза 2,4 мг/кг внутривенно, затем повторные введения через 12 и 24 часа, затем ежедневно до перехода на пероральную терапию. Детям с массой тела менее 20 кг: 3 мг/кг. Курс обычно составляет 3–5 дней. При неосложнённой малярии перорально: 4 мг/кг один раз в сутки в течение 3 дней в комбинации с другим препаратом.

¶Применение в России

В Российской Федерации артесунат зарегистрирован как лекарственное средство, но не входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Применяется в основном в специализированных инфекционных стационарах для лечения завозных случаев малярии. В 2023 году в России зафиксировано несколько десятков случаев малярии, преимущественно завозных из стран Африки и Юго-Восточной Азии, и артесунат использовался в качестве препарата резерва.

¶Критика и ограничения

Основная проблема применения артесуната — развитие устойчивости малярийного плазмодия. В 2000-х годах в Юго-Восточной Азии (Камбоджа, Таиланд, Вьетнам) были выявлены штаммы P. falciparum с пониженной чувствительностью к артемизининам, включая артесунат. Это связано с мутациями в гене pfkelch13. ВОЗ рекомендует использовать артесунат только в комбинированной терапии для замедления развития резистентности. Также критикуется высокая стоимость оригинальных препаратов, что ограничивает их доступность в беднейших странах.

¶Интересные факты

• Артесунат входит в список основных лекарственных средств ВОЗ с 2009 года.
• В 2010 году ВОЗ рекомендовала артесунат в качестве препарата первой линии для лечения тяжёлой малярии вместо хинина.
• В 2015 году Ту Юю получила Нобелевскую премию за открытие артемизинина, что стимулировало дальнейшие исследования артесуната.
• В некоторых странах (например, в Индии) артесунат используется в виде ректальных суппозиториев для лечения малярии у детей в условиях ограниченного доступа к внутривенным введениям.