Артемизинин¶

Артемизинин — это природное соединение, обладающее мощной противомалярийной активностью, выделенное из однолетней полыни (Artemisia annua). Относится к классу сесквитерпеновых лактонов, содержащих уникальную эндопероксидную группу, которая и обеспечивает его фармакологическое действие. Артемизинин и его полусинтетические производные (артеметер, артесунат, дигидроартемизинин) являются основой современной комбинированной терапии малярии, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).

¶История открытия

¶Традиционная китайская медицина

Использование полыни однолетней для лечения лихорадки имеет многовековую историю в китайской медицине. Трактат «Рецепты для 52 болезней» (II век до н. э.) содержит упоминания о её применении. В IV веке н. э. врач Гэ Хун в книге «Чжоухоу бэйцзи фан» («Руководство по неотложной помощи») описал метод экстракции сока из свежей полыни для лечения перемежающейся лихорадки, что, вероятно, соответствовало малярии.

¶Проект 523

В 1960-х годах, в разгар Вьетнамской войны, малярия стала серьёзной проблемой для обеих сторон конфликта. В 1967 году в Китае по инициативе правительства был запущен секретный проект 523, целью которого было найти эффективное средство от малярии, устойчивой к хлорохину. Руководителем фармакологической группы стала китайский учёный Ту Юю.

¶Выделение и идентификация

Изучая древние тексты, Ту Юю обратила внимание на метод холодной экстракции полыни, описанный Гэ Хуном. Она предположила, что нагревание, традиционно используемое при приготовлении отваров, разрушает активное соединение. В 1971 году её группа получила экстракт, который показал 100%-ную эффективность против малярийных паразитов у мышей. В 1972 году из этого экстракта было выделено чистое кристаллическое вещество, названное артемизинином (циньхаосу). Его химическая структура, включающая редкую эндопероксидную мостиковую группу, была определена в 1975 году с помощью рентгеноструктурного анализа.

¶Признание и Нобелевская премия

Долгое время артемизинин оставался малоизвестным на Западе из-за культурной изоляции Китая. Ситуация изменилась в 1990-х годах, когда ВОЗ рекомендовала его для лечения устойчивой малярии. В 2015 году Ту Юю была удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине «за открытие новой терапии против малярии», став первой китаянкой, получившей эту награду.

¶Химические свойства

¶Структура

Артемизинин (C₁₅H₂₂O₅) представляет собой сесквитерпеновый лактон с молекулярной массой 282,33 г/моль. Его ключевая структурная особенность — 1,2,4-триоксановый цикл (эндопероксидная группа —O—O—), который является ответственным за противомалярийную активность. Без этой группы соединение теряет свои свойства.

¶Физические свойства

Это белое кристаллическое вещество с температурой плавления 156–157 °C. Артемизинин плохо растворим в воде, но растворим в органических растворителях (этанол, диметилсульфоксид, ацетон). Плохая растворимость и низкая биодоступность при пероральном приёме стали причиной для разработки его полусинтетических производных.

¶Производные

Для улучшения фармакокинетических свойств были синтезированы полусинтетические аналоги:

• Артеметер — маслянистый эфир, растворимый в маслах, используется для внутримышечных инъекций.
• Артесунат — водорастворимая соль янтарной кислоты, применяется внутривенно при тяжёлой малярии.
• Дигидроартемизинин — восстановленная форма, основной метаболит артемизинина, используется в комбинированных препаратах.

¶Механизм действия

¶Активация гемом

Механизм действия артемизинина отличается от всех других противомалярийных средств. Внутри эритроцита малярийный паразит (Plasmodium spp.) переваривает гемоглобин, высвобождая большое количество свободного гема (железосодержащего пигмента). Артемизинин активируется ионами двухвалентного железа (Fe²⁺), содержащимися в геме.

¶Образование свободных радикалов

При контакте с Fe²⁺ эндопероксидная связь артемизинина разрывается, образуя высокореактивные свободные радикалы (алкильные и кислородные радикалы). Эти радикалы атакуют важнейшие клеточные структуры паразита: белки, липиды мембран и, возможно, митохондриальную ДНК.

¶Избирательная токсичность

Здоровые эритроциты человека содержат очень мало свободного гема, поэтому артемизинин практически не токсичен для клеток организма-хозяина. Паразит, накапливая гем, становится мишенью для избирательного действия препарата. Артемизинин действует на все стадии развития паразита, включая ранние кольцевидные формы, что обеспечивает быстрое снижение паразитемии.

¶Применение в медицине

¶Лечение малярии

Артемизинин и его производные применяются исключительно в составе комбинированной терапии (Artemisinin-based Combination Therapy, ACT). Это связано с тем, что при монотерапии артемизинином у паразитов быстро развивается устойчивость. ВОЗ рекомендует ACT как препараты первой линии для лечения неосложнённой малярии, вызванной P. falciparum.

¶Комбинированные препараты

Наиболее распространённые комбинации включают:

• Артеметер + люмефантрин (Коартем)
• Артесунат + амодиахин
• Дигидроартемизинин + пиперахин
• Артесунат + мефлохин

¶Лечение тяжёлой малярии

При церебральной малярии и других тяжёлых формах заболевания применяется внутривенное введение артесуната. Он действует быстрее, чем хинин, и имеет лучший профиль безопасности. Внутримышечные инъекции артеметера также используются в условиях ограниченных ресурсов.

¶Другие потенциальные применения

В экспериментальных исследованиях изучается активность артемизинина и его производных против:

• Раковых клеток (особенно при лейкозах и раке лёгких) — за счёт способности индуцировать апоптоз через образование свободных радикалов.
• Паразитарных инфекций (шистосомоз, лейшманиоз, токсоплазмоз).
• Вирусных инфекций (цитомегаловирус, вирус герпеса).
• Аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка) — в клинических испытаниях II фазы.

Однако ни одно из этих применений пока не одобрено официальными регуляторами (FDA, EMA) для широкого клинического использования.

¶Проблема устойчивости

¶Развитие резистентности

С конца 2000-х годов в странах Юго-Восточной Азии (Камбоджа, Таиланд, Вьетнам, Лаос) были зафиксированы случаи замедленного клиренса паразитов после лечения артемизинином. Это свидетельствует о развитии частичной резистентности P. falciparum. Основной механизм связан с мутациями в белке PfKelch13 (K13), который регулирует клеточный ответ на стресс.

¶Последствия

Распространение резистентности к артемизинину ставит под угрозу глобальные усилия по контролю малярии. ВОЗ подчёркивает, что использование монотерапии артемизинином недопустимо, и рекомендует строгий контроль за качеством и доступностью комбинированных препаратов.

¶Биосинтез и производство

¶Природный источник

Основным источником артемизинина является полынь однолетняя (Artemisia annua). Содержание артемизинина в растении невелико (0,01–0,8% от сухой массы) и зависит от сорта, условий выращивания и времени сбора. Китай, Вьетнам и некоторые страны Африки являются основными производителями растительного сырья.

¶Полусинтетическое производство

В 2013 году американская компания Amyris в сотрудничестве с Институтом Сан-Франциско (США) разработала метод получения артемизининовой кислоты (предшественника артемизинина) с помощью генетически модифицированных дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Затем кислота химически преобразуется в артемизинин. Этот метод обеспечивает стабильное производство, не зависящее от климатических условий и сельскохозяйственных рисков. В 2014 году компания Sanofi начала промышленный выпуск полусинтетического артемизинина.

¶Полный химический синтез

Полный синтез артемизинина из простых предшественников возможен, но экономически невыгоден из-за сложности и многостадийности процесса (более 15 стадий с низким общим выходом). В лабораторных условиях он используется для получения аналогов и изучения механизма действия.

¶Интересные факты

• Название: «Циньхаосу» (кит. 青蒿素) переводится как «экстракт из зелёной полыни».
• Стоимость: Курс лечения ACT для взрослого стоит около 1–2 долларов США, что делает его доступным в развивающихся странах.
• Спасённые жизни: По оценкам ВОЗ, с 2000 года внедрение ACT спасло более 10 миллионов жизней, преимущественно детей в Африке.
• Награды: Помимо Нобелевской премии, Ту Юю получила премию Ласкера (2011) и премию «За прорыв» (2016).

¶Критика и ограничения

• Токсичность: При длительном применении (несколько курсов) возможны нейротоксические эффекты, наблюдаемые в экспериментах на животных. Однако у людей при стандартных курсах ACT серьёзные побочные эффекты редки.
• Беременность: Применение артемизинина в первом триместре беременности ограничено из-за потенциального риска эмбриотоксичности, хотя ВОЗ рекомендует его при тяжёлой малярии у беременных.
• Качество: На рынке присутствуют поддельные и некачественные препараты, содержащие недостаточную дозу активного вещества, что способствует развитию резистентности.

¶Источники

1. Tu Y. The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nature Medicine. 2011;17(10):1217-1220.
2. World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria. 3rd edition. Geneva: WHO; 2015.
3. White N.J. Qinghaosu (artemisinin): the price of success. Science. 2008;320(5874):330-334.
4. Klayman D.L. Qinghaosu (artemisinin): an antimalarial drug from China. Science. 1985;228(4703):1049-1055.
5. Paddon C.J., Keasling J.D. Semi-synthetic artemisinin: a model for the use of synthetic biology in pharmaceutical development. Nature Reviews Microbiology. 2014;12(5):355-367.
6. Ashley E.A., Dhorda M., Fairhurst R.M., et al. Spread of artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria. New England Journal of Medicine. 2014;371(5):411-423.
7. Efferth T. From ancient herb to modern drug: Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy. Seminars in Cancer Biology. 2017;46:65-83.