Рибоциклиб — инструкция по применению¶
Рибоциклиб (лат. Ribociclibum) — селективный ингибитор циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6), применяемый в онкологии для лечения гормоноположительного рака молочной железы. Относится к группе таргетных (целевых) противоопухолевых средств. Первый CDK4/6-ингибитор, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2017 году. В России зарегистрирован под торговым наименованием Кискали (Kisqali) производства Novartis.
¶Фармакологическое действие
Механизм действия рибоциклиба основан на обратимом ингибировании CDK4 и CDK6 — ферментов, регулирующих переход клетки из фазы G1 в фазу S клеточного цикла. В норме активность CDK4/6 контролируется ингибиторами роста (p16, p21, p27). При гормоноположительном раке молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов к эстрогену (ER+) и/или прогестерону (PR+) нарушается этот контроль, что приводит к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток.
При блокировке CDK4/6 рибоциклиб предотвращает фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb), что удерживает клетку в фазе G1 и останавливает деление. Одновременно с этим повышается чувствительность опухолевых клеток к эндокринной терапии, что обусловливает синергизм рибоциклиба с ингибиторами ароматазы и антиэстрогенами.
¶Показания к применению
Согласно инструкции по медицинскому применению, рибоциклиб показан:
- в комбинации с ингибитором ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан) или с антиэстрогеном фулвестрантом — для лечения местно-распространённого или метастатического ER+/HER2− рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
- в комбинации с летрозолом — в качестве первой линии эндокринной терапии, включая пациенток с сопутствующим поражением костей;
- у мужчин с метастатическим ER+/HER2− раком молочной железы (по данным ряда исследований).
¶Режим дозирования
Стандартная доза рибоциклиба — 600 мг (три таблетки по 200 мг) один раз в сутки, перорально, ежедневно, в одно и то же время. Курс длится 21 день, после чего следует перерыв 7 дней (цикл 28 дней). Таблетки проглатывают целиком, не разжёвывая, вне зависимости от приёма пищи.
При развитии побочных эффектов допускается снижение дозы до 400 мг, затем — до 200 мг в сутки. При необходимости дозу временно отменяют. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
¶Противопоказания
- Повышенная чувствительность к рибоциклибу или вспомогательным компонентам.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
- Одновремённый приём с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный).
- Тяжёлая печёночная или почечная недостаточность (данных о безопасности недостаточно).
С осторожностью применяют при удлинении интервала QT на ЭКГ, нарушениях электролитного баланса, врождённом удлинении QT, при одновремённом приёме других лекарственных средств, удлиняющих QT.
¶Побочные действия
Наиболее частые нежелательные реакции (по данным клинических исследований MONALEESA-2, MONALEESA-3 и MONALEESA-7):
| Система органов | Частота | Побочный эффект |
|---|---|---|
| Кроветворение | Очень часто | Нейтропения, лейкопения |
| Сердечно-сосудистая | Очень часто | Удлинение интервала QT на ЭКГ |
| Желудочно-кишечный тракт | Очень часто | Тошнота, диарея, рвота |
| Печень | Часто | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) |
| Кожа и подкожная ткань | Часто | Алопеция, сыпь |
| Общие | Очень часто | Утомляемость |
В связи с риском нейтропении 3–4 степени требуется регулярный контроль общего анализа крови (до начала терапии, на 14-й день первого цикла, в начале каждого из первых двух циклов, далее — по клиническим показаниям). ЭКГ и биохимический анализ крови с определением электролитов рекомендуется выполнять до начала лечения, на 14-й день первого цикла и в начале второго цикла.
¶Лекарственные взаимодействия
Рибоциклиб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. Одновремённое применение с сильными индукторами CYP3A4 противопоказано, так как снижает концентрацию рибоциклиба в плазме и может привести к потере эффективности. Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) не рекомендуются; при необходимости их применения дозу рибоциклиба снижают до 200 мг в сутки.
Препараты, удлиняющие интервал QT (антиаритмики класса IA и III, некоторые антигистаминные и противомикробные средства), применяют с осторожностью.
¶Особые указания
Рибоциклиб не назначают женщинам детородного возраста без надёжной контрацепции. На время лечения и минимум 3 недели после последней дозы рекомендуется воздержание от грудного вскармливания.
Пациенткам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы обычно не требуется. При лёгкой печёночной недостаточности дозу не изменяют; при умеренной — применяют с осторожностью.
¶История разработки
Рибоциклиб был разработан компанией Novartis на основе исследований роли CDK4/6 в патогенезе рака молочной железы. Ключевые клинические испытания MONALEESA-2 (2016), MONALEESA-3 (2018) и MONALEESA-7 (2019) продемонстрировали увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания на 10–13 месяцев по сравнению с одной эндокринной терапией. FDA одобрило препарат 13 марта 2017 года. В России регистрация состоялась в 2018 году.
Источники:
- Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Кискали (рибоциклиб), Novartis
- MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7 — публикации в The New England Journal of Medicine и The Lancet
- Гайдлайны ESMO по лечению рака молочной железы
- Гайдлайны NCCN по лечению рака молочной железы