Рибоциклиб — ингибитор CDK4/6¶
Рибоциклиб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы селективных ингибиторов циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6), применяемый преимущественно при гормонозависимом HER2-негативном раке молочной железы. Относится к классу низкомолекулярных таргетных средств, принимаемых внутрь в виде таблеток. Международное непатентованное наименование — ribociclib; торговое название — «Кисляли» (Kisqali). Разработан швейцарской фармацевтической компанией Novartis.
¶Механизм действия
Рибоциклиб избирательно подавляет активность ферментов CDK4 и CDK6 — циклинзависимых киназ, которые в комплексе с циклином D регулируют переход клетки из фазы G1 в фазу S клеточного цикла, то есть запускают репликацию ДНК. В опухолевых клетках, где сигнальный путь CDK4/6 — циклин D гиперактивен (часто вследствие амплификации гена CCND1 или потери белка p16), этот механизм обеспечивает неконтролируемое деление.
Блокируя CDK4/6, рибоциклиб останавливает клеточный цикл в фазе G1 и препятствует размножению опухолевых клеток. Препарат действует преимущественно на клетки, зависящие от указанного пути, и в комбинации с эндокринной терапией усиливает подавление роста опухоли. Молекула относится к так называемым «пана-CDK»-селективным агентам второго поколения: она высокоселективна к CDK4/6 и слабо влияет на другие киназы, что снижает часть побочных эффектов, характерных для неселективных ингибиторов.
¶История разработки
Рибоциклиб был открыт в ходе исследовательской программы Novartis по поиску ингибиторов циклинзависимых киназ. Клинические испытания начались в первой половине 2010-х годов. Ключевое исследование третьей фазы MONALEESA-2 показало, что добавление рибоциклиба к летрозолу значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования у пациенток в постменопаузе с HR-положительным, HER2-негативным распространённым раком молочной железы.
В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат, вскоре после этого — Европейское агентство по лекарственным средствам. В России рибоциклиб зарегистрирован и включён в перечни лекарственного обеспечения; применяется в рамках программ лечения онкологических заболеваний. Последующие исследования (MONALEESA-3, MONALEESA-7) расширили показания, в том числе на предменопаузальных женщин и на комбинацию с фулвестрантом.
¶Показания и применение
Основное показание — HR-положительный (рецепторы эстрогена и/или прогестерона), HER2-негативный местнораспространённый или метастатический рак молочной железы. Препарат назначают в комбинации:
- с ингибитором ароматазы (например, летрозолом) у женщин в постменопаузе;
- с фулвестрантом;
- у предменопаузальных и перименопаузальных женщин — в сочетании с эндокринной терапией и аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона.
Стандартная схема приёма — внутрь один раз в сутки в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом (цикл 28 дней). Дозировка подбирается индивидуально; при выраженных нежелательных реакциях возможна её коррекция или временная отмена.
¶Побочные эффекты
Наиболее частые нежелательные явления:
- нейтропения (снижение числа нейтрофилов) — наблюдается у большинства пациентов;
- лейкопения, анемия, тромбоцитопения;
- утомляемость, тошнота, диарея, головная боль;
- повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ);
- удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Из-за риска удлинения QT и гепатотоксичности требуется регулярный контроль электрокардиограммы и биохимических показателей крови. При тяжёлых нарушениях лечение прерывают или отменяют.
¶Место в терапии
Рибоциклиб входит в группу трёх одобренных ингибиторов CDK4/6 наряду с палбоциклибом и абемациклибом. Эти препараты изменили подход к лечению распространённого гормонозависимого рака молочной железы, став одним из стандартов первой линии в комбинации с эндокринной терапией. Сравнительные исследования показывают сопоставимую эффективность класса при различиях в профиле токсичности и схемах приёма.
¶См. также
- Палбоциклиб
- Абемациклиб
- Таргетная терапия
- Рак молочной железы
¶Источники
- Инструкция по медицинскому применению препарата Кисляли (рибоциклиб).
- Данные клинических исследований MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7.
- Рекомендации по лечению рака молочной железы профессиональных онкологических сообществ.
- Публикации FDA и EMA об одобрении рибоциклиба.