Синдром Горлина-Гольца

Синдром Горлина-Гольца (также известный как синдром невоидной базальноклеточной карциномы, NBCCS) — это редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся предрасположенностью к развитию множественных базальноклеточных карцином (рака кожи), аномалиями скелета, одонтогенными кератокистами челюстей и рядом других врождённых пороков развития. Заболевание относится к группе факоматозов (наследственных заболеваний с поражением нервной системы, кожи и глаз).

История

Впервые синдром был описан в 1960 году американскими врачами — дерматологом Робертом Горлином и радиологом Робертом Гольцем. Они опубликовали наблюдение за двумя пациентами, у которых сочетались множественные базальноклеточные карциномы, кисты челюстей и аномалии скелета. В 1963 году Горлин и Гольц, совместно с другими авторами, представили более полное описание заболевания, установив его наследственный характер. В 1996 году была идентифицирована мутация в гене PTCH1, расположенном на длинном плече 9-й хромосомы (9q22.3-q31), которая является основной причиной развития синдрома.

Этиология и патогенез

Генетическая основа

Синдром вызывается мутациями в гене PTCH1 (Patched 1), который кодирует трансмембранный белок-рецептор, участвующий в сигнальном пути Hedgehog. В норме белок PTCH1 подавляет активность этого пути, регулируя клеточный рост и дифференцировку. При мутации PTCH1 происходит потеря его супрессорной функции, что приводит к неконтролируемой активации сигнального пути Hedgehog и, как следствие, к избыточной пролиферации клеток и развитию опухолей, в частности базальноклеточных карцином.

Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу: для развития заболевания достаточно одной мутантной копии гена, унаследованной от одного из родителей. Примерно в 20–30% случаев мутация возникает de novo (заново), то есть у ребёнка при отсутствии заболевания у родителей. Пенетрантность (вероятность проявления признака) высокая, но экспрессивность (степень выраженности симптомов) варьирует даже в пределах одной семьи.

Сигнальный путь Hedgehog

Активация пути Hedgehog является ключевым механизмом в развитии опухолей при синдроме Горлина-Гольца. В норме белок Sonic Hedgehog (Shh) связывается с рецептором PTCH1, что снимает ингибирование другого белка — Smoothened (SMO). SMO активирует транскрипционные факторы GLI, которые стимулируют рост клеток. При мутации PTCH1 этот процесс выходит из-под контроля.

Клинические проявления

Клиническая картина синдрома Горлина-Гольца полиморфна и включает поражения кожи, челюстно-лицевой области, скелета, нервной системы и других органов.

Кожные проявления

Базальноклеточные карциномы (БКК): самый частый и характерный признак. Опухоли могут появляться с детства, но пик заболеваемости приходится на второе-третье десятилетие жизни. Количество БКК варьирует от единичных до нескольких сотен. Локализуются преимущественно на открытых участках кожи — лице, шее, груди, спине, но могут встречаться и на закрытых участках. Опухоли имеют вид узелков, бляшек или язв, часто пигментированы. В отличие от спорадических БКК, при синдроме Горлина-Гольца они более агрессивны, склонны к рецидивам и могут метастазировать (редко).
Ладонные и подошвенные ямки (питтинг): мелкие (1–3 мм) углубления на ладонях и подошвах, возникающие в результате локального дефекта кератинизации. Встречаются у 60–80% пациентов, являются важным диагностическим признаком.
Эпидермальные кисты, милиумы (мелкие белые кисты), фибромы.

Челюстно-лицевые проявления

Одонтогенные кератокисты челюстей: множественные кисты, чаще всего в нижней челюсти, реже — в верхней. Они могут быть бессимптомными или вызывать боль, отёк, смещение зубов. Кератокисты имеют тенденцию к рецидивированию после удаления. В некоторых случаях они могут озлокачествляться (редко).
Аномалии зубов: отсутствие зубов (адентия), сверхкомплектные зубы, неправильное прорезывание, кисты зубов.

Скелетные аномалии

Ребра: раздвоение, сращение, отсутствие или деформация рёбер (чаще всего 4-го и 5-го).
Позвоночник: расщепление позвонков (spina bifida occulta), клиновидные позвонки, сращение позвонков, сколиоз.
Череп: макроцефалия (увеличение размеров головы), выступающий лоб, кальцификация серповидного отростка твёрдой мозговой оболочки (встречается у 60–90% пациентов, является важным диагностическим признаком).
Кости кистей и стоп: синдактилия (сращение пальцев), полидактилия (лишние пальцы), брахидактилия (укорочение пальцев).

Неврологические проявления

Гидроцефалия (редко).
Эпилепсия.
Умственная отсталость (в лёгкой форме у части пациентов).
Мозжечковая атаксия (нарушение координации).

Другие проявления

Глазные аномалии: катаракта, глаукома, колобома (расщепление) радужки или сетчатки, микрофтальмия (уменьшение размера глаза).
Опухоли других локализаций: фибромы яичников, менингиомы (опухоли оболочек мозга), медуллобластомы (опухоли мозжечка, особенно у детей), рак молочной железы (повышенный риск).
Аномалии внутренних органов: пороки сердца, почек, желудочно-кишечного тракта.

Классификация

Клиническая классификация синдрома Горлина-Гольца основана на степени тяжести и наборе симптомов. Выделяют:

Полная форма: наличие всех основных признаков (множественные БКК, кератокисты челюстей, скелетные аномалии, ладонные ямки).
Неполная форма: наличие 2–3 основных признаков.
Абортивная форма: минимальные проявления (например, только ладонные ямки или единичные БКК).

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинических критериев, разработанных в 1993 году (критерии Горлина-Гольца). Выделяют большие и малые критерии.

Большие критерии

Наличие множественных (более 2) базальноклеточных карцином, или одной БКК в возрасте до 20 лет.
Одонтогенные кератокисты челюстей (гистологически подтверждённые).
Три и более ладонных или подошвенных ямок.
Кальцификация серповидного отростка твёрдой мозговой оболочки (на рентгенограмме черепа).
Наличие синдрома у близких родственников первой степени родства.

Малые критерии

Врождённые скелетные аномалии (раздвоение рёбер, spina bifida, синдактилия, полидактилия).
Макроцефалия.
Фибромы яичников.
Медуллобластома.
Лимфо-мезентериальные кисты.
Аномалии глаз (катаракта, колобома).

Диагноз считается достоверным при наличии двух больших критериев или одного большого и двух малых. Для подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетическое исследование — поиск мутаций в гене PTCH1.

Дифференциальная диагностика

Проводится с другими заболеваниями, сопровождающимися множественными базальноклеточными карциномами: синдромом Базекса (наследственная форма гипогидротической эктодермальной дисплазии), синдромом Ромбо (сочетание БКК с аномалиями скелета и глаз), спорадическими множественными БКК (при иммуносупрессии, воздействии ионизирующего излучения, мышьяка).

Лечение

Лечение синдрома Горлина-Гольца комплексное, направлено на удаление опухолей и коррекцию аномалий. Терапия проводится мультидисциплинарной командой (дерматолог, онколог, челюстно-лицевой хирург, нейрохирург, офтальмолог, генетик).

Хирургическое лечение

Удаление базальноклеточных карцином: иссечение опухоли с гистологическим контролем краёв. При множественных опухолях может применяться метод Mohs (микрографическая хирургия) для максимального сохранения здоровой ткани.
Удаление кератокист челюстей: цистэктомия (удаление кисты) или цистотомия (вскрытие кисты). При рецидивах может потребоваться резекция челюсти.
Коррекция скелетных аномалий: ортопедические операции (например, при сколиозе, синдактилии).

Медикаментозная терапия

Ингибиторы сигнального пути Hedgehog: препараты, блокирующие белок Smoothened (SMO). К ним относятся висмодегиб (Эриведж) и сонадегиб (Одомзо). Они применяются для лечения местно-распространённых или метастатических БКК, а также для профилактики появления новых опухолей у пациентов с синдромом Горлина-Гольца. Препараты обладают серьёзными побочными эффектами (мышечные спазмы, нарушение вкуса, выпадение волос, утомляемость, повышение уровня печёночных ферментов), поэтому их применение требует тщательного контроля.
Фотодинамическая терапия (ФДТ): используется для лечения поверхностных БКК. Метод основан на накоплении фотосенсибилизатора в опухолевых клетках и последующем воздействии света определённой длины волны, что приводит к гибели клеток.

Другие методы

Криотерапия (замораживание) — для небольших поверхностных БКК.
Лазерная абляция.
Электрокоагуляция.
Местное применение имиквимода (иммуномодулятора) — для лечения поверхностных БКК.

Профилактика

Пациентам с синдромом Горлина-Гольца рекомендуется:

Избегать длительного пребывания на солнце, использовать солнцезащитные кремы с высоким SPF, носить защитную одежду.
Избегать воздействия ионизирующего излучения (рентгеновские снимки, лучевая терапия), так как оно может спровоцировать рост новых БКК.
Регулярное наблюдение у дерматолога (каждые 3–6 месяцев) с осмотром кожи и слизистых.
Ежегодное стоматологическое обследование с ортопантомографией (панорамный снимок челюстей) для выявления кератокист.
МРТ или КТ головного мозга для выявления медуллобластомы (особенно у детей).

Прогноз

Прогноз при синдроме Горлина-Гольца в целом благоприятный, но зависит от тяжести клинических проявлений. Основной причиной смертности являются метастатические базальноклеточные карциномы (редко) и медуллобластомы (особенно у детей). При своевременном лечении и регулярном наблюдении большинство пациентов доживают до пожилого возраста. Качество жизни может быть снижено из-за множественных хирургических вмешательств, косметических дефектов и необходимости постоянного наблюдения.

Эпидемиология

Синдром Горлина-Гольца встречается с частотой примерно 1 случай на 50 000–100 000 человек. Заболевание не имеет расовой или половой предрасположенности, встречается во всех популяциях.

Источники

Gorlin R.J., Goltz R.W. Multiple nevoid basal-cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. A syndrome. New England Journal of Medicine. 1960;262(18):908–912.
Gorlin R.J. Nevoid basal cell carcinoma syndrome. Medicine. 1987;66(2):98–113.
Hahn H., Wicking C., Zaphiropoulos P.G., et al. Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome. Cell. 1996;85(6):841–851.
Johnson R.L., Rothman A.L., Xie J., et al. Human homolog of patched, a candidate gene for the basal cell nevus syndrome. Science. 1996;272(5268):1668–1671.
Bale A.E., Yu K.P. The hedgehog pathway and basal cell carcinomas. Human Molecular Genetics. 2001;10(7):757–762.
Lo Muzio L. Nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin syndrome). Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008;3:32.
Evans D.G., Ladusans E.J., Rimmer S., et al. Complications of the naevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin syndrome). British Journal of Dermatology. 1993;129(1):35–41.
Клинические рекомендации Минздрава РФ «Базальноклеточный рак кожи» (2020).

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →