Синдром Холта — Орама¶

Синдром Холта — Орама — это редкое наследственное заболевание из группы врождённых пороков развития, характеризующееся сочетанием аномалий верхних конечностей (преимущественно кистей рук) и врождённых пороков сердца. Синдром впервые описан в 1960 году британскими педиатрами Мэри Холт и Сэмюэлем Орамом, которые наблюдали семью с множественными случаями дефекта межпредсердной перегородки в сочетании с аномалиями большого пальца.

¶Этиология и генетика

Заболевание относится к наследственным синдромам с аутосомно-доминантным типом наследования. Это означает, что для развития болезни достаточно одной копии мутантного гена, полученной от одного из родителей. В ряде случаев (примерно 10–15 %) синдром возникает спонтанно в результате новых мутаций, без отягощённого семейного анамнеза.

Причиной патологии являются мутации в гене TBX5, расположенном на длинном плече 12-й хромосомы (локус 12q24.1). Этот ген кодирует транскрипционный фактор — белок, регулирующий активность других генов в процессе эмбрионального развития. TBX5 играет ключевую роль в формировании как верхних конечностей, так и сердца, что объясняет сочетание двух основных групп симптомов. На сегодняшний день описано более 100 различных мутаций данного гена, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации и делеции.

¶Клиническая картина

¶Поражение сердечно-сосудистой системы

Пороки сердца выявляются у 75–85 % пациентов. Наиболее типичным дефектом является дефект межпредсердной перегородки (ДМПП) — сообщение между левым и правым предсердиями. Несколько реже встречаются дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, аномалии митрального клапана, фибрилляция предсердий и другие нарушения ритма. Тяжесть кардиальной патологии варьирует от бессимптомного течения до выраженной сердечной недостаточности, требующей хирургического вмешательства.

¶Аномалии верхних конечностей

Изменения со стороны скелета рук отличаются значительной вариабельностью — от лёгкой гипоплазии (недоразвития) отдельных фаланг до полного отсутствия лучевой кости (аплазия). Наиболее характерные признаки:

• трёхфаланговый большой палец — палец выглядит удлинённым и расположен в одной плоскости с остальными пальцами, напоминая указательный;
• гипоплазия или аплазия большого пальца (вплоть до полного его отсутствия);
• клинодактилия (искривление пальцев);
• синдактилия (сращение пальцев);
• укорочение ключиц, гипоплазия плечевой кости;
• ограничение подвижности в лучезапястных суставах.

Поражение, как правило, двустороннее, но степень выраженности может быть асимметричной. В отличие от многих других наследственных синдромов, нижние конечности при синдроме Холта — Орама не поражаются.

¶Диагностика

Диагноз устанавливается на основании характерного сочетания клинических признаков, данных эхокардиографии, рентгенографии конечностей и молекулярно-генетического анализа. Секвенирование гена TBX5 позволяет подтвердить диагноз в большинстве случаев. Пренатальная диагностика возможна при помощи ультразвукового исследования и инвазивных методов (биопсия ворсин хориона, амниоцентез) в семьях с известной мутацией.

¶Лечение и прогноз

Специфической терапии, устраняющей причину заболевания, не существует. Лечение направлено на коррекцию пороков сердца и улучшение функции верхних конечностей. Кардиохирургическая коррекция дефектов перегородок проводится в раннем возрасте, что значительно улучшает прогноз. При выраженных аномалиях кисти применяются реконструктивные ортопедические операции, направленные на улучшение захвата и противопоставления большого пальца.

Прогноз при синдроме Холта — Орама в целом благоприятный. При своевременной коррекции сердечных пороков продолжительность жизни и её качество существенно не отличаются от популяционных показателей. Интеллектуальное развитие большинства пациентов не страдает, хотя в некоторых случаях описаны лёгкие когнитивные нарушения.

¶Распространённость

Точная частота синдрома неизвестна, однако по оценкам, он встречается с частотой примерно 1 случай на 100 000 новорождённых. Синдром Холта — Орама считается одним из наиболее распространённых наследственных синдромов, сочетающих пороки сердца и аномалии конечностей, и входит в перечень редких (орфанных) заболеваний.

¶Источники

1. Holt M., Oram S. Familial heart disease with skeletal malformations // British Heart Journal, 1960.
2. Basson C. T. et al. Mutations in human TBX5 cause limb and cardiac malformation in Holt-Oram syndrome // Nature Genetics, 1997.
3. McDermott D. A. et al. TBX5 genetic testing validates strict clinical criteria for Holt-Oram syndrome // Pediatric Research, 2005.
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), entry #142900.