Теофиллин — метилксантин¶

Теофиллин — органическое вещество класса метилксантинов, алкалоид, содержащийся в листьях чая, кофе и какао. По химическому строению является 1,3-диметилксантином — диметильным производным пуринового основания ксантина. Теофиллин обладает бронхолитическим, диуретическим и кардиотоническим действием и применяется в медицине преимущественно как лекарственное средство для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ).

¶Химические свойства

Теофиллин имеет молекулярную формулу C₇H₈N₄O₂ и молярную массу 180,16 г/моль. При нормальных условиях представляет собой белый кристаллический порошок горького вкуса, мало растворимый в воде (около 8 г/л при 20 °C) и лучше растворимый в щелочных растворах. Теофиллин — один из трёх изомерных диметилксантинов:

• Теобромин (3,7-диметилксантин) — основной алкалоид какао-бобов.
• Кофеин (1,3,7-триметилксантин) — основной алкалоид кофейных зёрен и чайного листа.

Теофиллин в небольших количествах содержится в чае (обычно 1–3 % от общего содержания кофеина) и в какао. Основным его источником в промышленном производстве является растение Camellia sinensis (чайное дерево) и синтез из теобромина.

¶Фармакологическое действие

Теофиллин ингибирует фермент фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Дополнительно вещество блокирует аденозиновые рецепторы. Сочетание этих механизмов обеспечивает:

• Бронходилатацию — расслабление гладкой мускулатуры бронхов и расширение дыхательных путей.
• Стимуляцию дыхательного центра — увеличение глубины и частоты дыхания.
• Диуретический эффект — усиление диуреза за счёт повышения почечного кровотока и снижения реабсорбции натрия.
• Повышение сократимости миокарда и увеличение сердечного выброса.
• Расширение периферических сосудов и снижение давления в лёгочной артерии.

Терапевтический индекс теофиллина узкий: граница между эффективной и токсической дозой невелика, поэтому концентрацию вещества в плазме крови контролируют лабораторно. Оптимальный терапевтический диапазон составляет 10–20 мкг/мл.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь теофиллин быстро и почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Период полувыведения у взрослых составляет в среднем 6–12 часов и существенно варьирует в зависимости от возраста, состояния печени, курения и приёма других лекарственных средств. Метаболизм происходит в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450, прежде всего CYP1A2. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. У новорождённых и детей раннего возраста период полувыведения удлиняется, у курильщиков — укорачивается за счёт индукции CYP1A2.

¶Медицинское применение

Теофиллин включён в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Основные показания:

• Бронхиальная астма (в составе базисной терапии, преимущественно при недостаточном контроле симптомов ингаляционными глюкокортикостероидами).
• ХОБЛ.
• Апноэ новорождённых (теофиллин стимулирует дыхательный центр).
• Лёгочная гипертензия (в составе комбинированной терапии).

Формы выпуска: таблетки, таблетки пролонгированного действия, раствор для инъекций, суппозитории. В настоящее время теофиллин применяется реже, чем ингаляционные бета-2-агонисты и глюкокортикостероиды, из-за узкого терапевтического индекса и частых побочных эффектов.

¶Побочные эффекты и токсичность

При превышении терапевтической дозы возможны:

• Тошнота, рвота, диарея, боль в эпигастральной области.
• Тахикардия, аритмии, стенокардия.
• Головная боль, бессонница, тремор, судороги.
• Гипокалиемия.

Тяжёлая интоксикация теофиллином может приводить к жизнеугрожающим аритмиям и эпилептическим припадкам и требует неотложной медицинской помощи. Факторы риска передозировки: пожилой возраст, сердечная и печёночная недостаточность, одновременный приём макролидов, фторхинолонов или циметидина, ингибирующих метаболизм теофиллина.

¶Взаимодействие с другими веществами

Теофиллин входит в число наиболее «трудных» в отношении лекарственного взаимодействия препаратов. Курение табака и употребление барбитуратов ускоряют его метаболизм, снижая эффективность. Макролиды (эритромицин, кларитромицин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), циметидин, аллопуринол и вакцина против гриппа замедляют выведение, повышая риск токсичности. Стимулирующие кофе и крепкий чай усиливают побочные эффекты.

¶История

Теофиллин был впервые выделен из листьев чая немецким химиком Альбрехтом Косселем в 1888 году. Синтетический метод получения разработан в 1895 году. В медицинской практике теофиллин применяется с начала XX века; в 1920-е годы появились первые препараты для лечения бронхиальной астмы. В 1970-е годы, после разработки методов определения концентрации в плазме, началось широкое использование теофиллина пролонгированного действия.

¶Теофиллин в природе

Помимо чая (Camellia sinensis) и какао (Theobroma cacao), теофиллин обнаружен в листьях Ilex paraguariensis (йерба-мате) и некоторых других растениях семейства вересковых. В чёрном и зелёном чае его концентрация, как правило, не превышает 20–30 мг на чашку напитка, что существенно ниже дозы, используемой в медицинских целях (обычно 200–600 мг в сутки).

¶Источники

• Государственный реестр лекарственных средств РФ.
• Машковский М. Д. «Лекарственные средства».
• РЛС — справочник лекарственных средств.
• WHO Model List of Essential Medicines.
• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics.