Транстиретин

Транстиретин (преальбумин) — это белок плазмы крови, выполняющий транспортную функцию: он переносит тиреоидные гормоны (тироксин и трийодтиронин) и ретинол (витамин A) в комплексе с ретинол-связывающим белком. Транстиретин синтезируется преимущественно в печени, а также в сосудистом сплетении головного мозга и сетчатке глаза. Относится к семейству белков, образующих олигомеры, и в норме представляет собой тетрамер, состоящий из четырёх идентичных субъединиц. Нарушения структуры или концентрации транстиретина связаны с развитием системных амилоидозов и других патологий.

История открытия и изучения

Транстиретин был впервые выделен и описан в 1942 году американскими биохимиками К. М. Гроссом и Д. С. Левином, которые обнаружили его в сыворотке крови как белок, мигрирующий при электрофорезе быстрее альбумина. Первоначально он получил название «преальбумин» из-за своей электрофоретической подвижности. В 1960-х годах была установлена его способность связывать тиреоидные гормоны, а в 1970-х — роль в транспорте ретинола. Современное название «транстиретин» (от лат. trans — через, и thyreoideus — щитовидный) было предложено в 1981 году Международным союзом биохимии и молекулярной биологии (IUBMB) для отражения его основной функции. В 1990-х годах были идентифицированы мутации гена TTR, вызывающие наследственный транстиретиновый амилоидоз.

Структура и биосинтез

Ген и локализация

Ген TTR расположен на 18-й хромосоме человека (18q12.1). Он кодирует белок длиной 147 аминокислотных остатков (зрелая форма). Экспрессия гена наиболее высока в гепатоцитах печени, а также в эпителиальных клетках сосудистого сплетения головного мозга и пигментном эпителии сетчатки. Небольшие количества транстиретина синтезируются в поджелудочной железе и некоторых других тканях.

Третичная и четвертичная структура

Мономер транстиретина имеет β-складчатую структуру, характерную для белков семейства транстиретиноподобных. Четыре мономера (субъединицы) нековалентно связываются в тетрамер (молекулярная масса около 55 кДа). Тетрамер имеет форму тетраэдра с центральной полостью, в которой расположены два сайта связывания тиреоидных гормонов. Стабильность тетрамера обеспечивается гидрофобными взаимодействиями и водородными связями между субъединицами. Для связывания ретинола транстиретин образует комплекс с ретинол-связывающим белком (RBP4) в соотношении 1:1.

Физиологические функции

Транспорт тиреоидных гормонов

Транстиретин является одним из трёх основных транспортных белков для тироксина (T4) и трийодтиронина (T3) в крови, наряду с тироксин-связывающим глобулином (TBG) и альбумином. В отличие от TBG, транстиретин обладает более низким сродством к T4, но компенсирует это высокой концентрацией в плазме (0,2–0,4 г/л). Он обеспечивает быстрый оборот и доставку гормонов к тканям, особенно в условиях низкой концентрации TBG (например, при беременности или приёме эстрогенов). В спинномозговой жидкости транстиретин является основным транспортёром тиреоидных гормонов.

Транспорт ретинола

Транстиретин образует комплекс с ретинол-связывающим белком (RBP4), который переносит ретинол (витамин A) от печени к периферическим тканям. Связывание с транстиретином предотвращает фильтрацию RBP4 через почечные клубочки и его потерю с мочой, а также стабилизирует комплекс. Дефицит транстиретина может приводить к нарушению обмена витамина A и развитию гиповитаминоза.

Другие функции

Имеются данные о возможной роли транстиретина в нервной системе: он участвует в транспорте тиреоидных гормонов через гематоэнцефалический барьер и в регенерации периферических нервов. В сетчатке глаза транстиретин может влиять на метаболизм ретиноевой кислоты.

Клиническое значение

Транстиретиновый амилоидоз (ATTR-амилоидоз)

Наиболее значимая патология, связанная с транстиретином, — амилоидоз, при котором белок образует нерастворимые фибриллы, откладывающиеся в тканях. Различают два основных типа:

• Наследственный (семейный) ATTR-амилоидоз — вызывается мутациями в гене TTR (более 130 известных вариантов). Наиболее распространённая мутация — V30M (замена валина на метионин в 30-й позиции). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Проявляется преимущественно поражением периферической нервной системы (полинейропатия) и/или кардиомиопатией.
• Старческий (дикий тип) ATTR-амилоидоз — развивается у пожилых людей (старше 65 лет) без мутаций, из-за возрастной нестабильности тетрамера транстиретина. Основное проявление — амилоидная кардиомиопатия с прогрессирующей сердечной недостаточностью.

Диагностика ATTR-амилоидоза включает биопсию тканей (например, жировой клетчатки или миокарда) с окрашиванием конго красным, иммуногистохимию и генетическое тестирование. Для лечения применяются стабилизаторы тетрамера (тафамидис, дифлунизал), ингибиторы синтеза транстиретина (патисиран, инотерсен — препараты РНК-интерференции) и, в отдельных случаях, трансплантация печени (для наследственных форм).

Роль в других заболеваниях

• Недостаточность питания и воспаление: уровень транстиретина в крови снижается при голодании, белково-энергетической недостаточности, острых и хронических воспалительных процессах (как белок «отрицательной острой фазы»). Поэтому его концентрацию используют как маркёр нутритивного статуса и тяжести заболевания.
• Болезнь Альцгеймера: некоторые исследования показывают, что транстиретин может связывать β-амилоид и влиять на его агрегацию, однако клиническое значение этого факта остаётся предметом дискуссий.

Лабораторная диагностика

Концентрацию транстиретина (преальбумина) в сыворотке крови определяют иммунохимическими методами (нефелометрия, турбидиметрия). Референтные значения варьируют в зависимости от возраста и лаборатории, но обычно составляют 0,2–0,4 г/л. Снижение уровня наблюдается при:

• заболеваниях печени (снижение синтеза);
• нефротическом синдроме (потеря с мочой);
• воспалительных заболеваниях (катаболизм);
• дефиците цинка и витамина A.

Повышение уровня встречается редко и может быть связано с приёмом кортикостероидов или некоторыми опухолями.

Фармакологические мишени

Транстиретин является мишенью для нескольких классов лекарственных препаратов:

• Стабилизаторы тетрамера (тафамидис, дифлунизал) — связываются с тироксин-связывающими сайтами и предотвращают диссоциацию тетрамера на мономеры, что замедляет образование амилоидных фибрилл.
• Ингибиторы синтеза — малые интерферирующие РНК (сиРНК) и антисмысловые олигонуклеотиды, подавляющие экспрессию гена TTR в печени (патисиран, вутрисиран, инотерсен — последний не зарегистрирован в РФ).
• Генная терапия — методы редактирования генома (например, CRISPR/Cas9) находятся на стадии доклинических и клинических исследований.

Интересные факты

• Транстиретин является одним из немногих белков человека, который способен образовывать амилоидные фибриллы как при мутациях, так и в норме (при старении).
• У некоторых животных (например, у рыб и амфибий) транстиретин выполняет функции, отличные от транспорта гормонов, включая участие в развитии нервной системы.
• В 2011 году препарат тафамидис (Vyndaqel) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения наследственного ATTR-амилоидоза, а в 2019 году — для старческого типа.

Источники

1. Benson M. D., et al. Transthyretin amyloidosis. Amyloid. 2018; 25(1): 1–10.
2. Saraiva M. J. Transthyretin mutations in health and disease. Human Mutation. 1995; 5(3): 191–196.
3. Johnson S. M., et al. The transthyretin amyloidoses: from bench to bedside. Journal of Molecular Biology. 2012; 421(2–3): 185–203.
4. Sekijima Y. Transthyretin (ATTR) amyloidosis: clinical spectrum, molecular pathogenesis and disease-modifying treatments. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2015; 86(9): 1036–1043.
5. Connors L. H., et al. Transthyretin amyloidosis. Advances in Clinical Chemistry. 2016; 75: 1–44.
6. Monaco H. L. Three-dimensional structure of the transthyretin–retinol-binding protein complex. Nature. 1995; 374(6520): 307–310.