Цитокины: сигнальные молекулы иммунитета¶

Цитокины — это группа разнородных белковых и пептидных молекул, выделяемых клетками иммунной и других систем организма и обеспечивающих межклеточную сигнализацию. Цитокины регулируют иммунные и воспалительные реакции, рост и дифференцировку клеток, взаимодействие врождённого и адаптивного иммунитета. К ним относятся интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы, хемокины и ряд других белков.

¶Общие свойства

Цитокины обладают рядом характерных признаков:

• Пleiotропность — один цитокин может влиять на разные типы клеток, вызывая различные эффекты.
• Redundancy (избыточность) — разные цитокины могут выполнять сходные функции.
• Действие в низких концентрациях — биологический эффект достигается при пикомолярных и даже фемтомолярных концентрациях.
• Действие через специфические рецепторы — на поверхности клетки-мишени.
• Каскадность — цитокин, выделяемый одной клеткой, стимулирует выработку новых цитокинов другими клетками.

Цитокины могут действовать в виде аутокринного сигнала (на саму вырабатывающую клетку), паракринного (на соседние клетки) или эндокринного (с током крови на отдалённые органы-мишени).

¶Классификация

¶Интерлейкины (IL)

На начало 2020-х годов описано более 40 интерлейкинов (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-17 и другие). Первоначально название отражало их роль в «межклеточном общении» лейкоцитов, однако позже выяснилось, что интерлейкины вырабатывают и неиммунные клетки — фибробласты, эндотелиоциты, кератиноциты. Интерлейкин-2 играет ключевую роль в пролиферации T-лимфоцитов, интерлейкин-6 участвует в острой фазе воспаления, интерлейкин-10 — противовоспалительный медиатор.

¶Интерфероны (IFN)

Открыты в 1957 году Айзеком Изексом и Аликом Хиллленом при изучении вирусной инфекции. Различают интерфероны I типа (IFN-α, IFN-β), противовирусные, и II типа (IFN-γ), обладающие иммуномодулирующей активностью. Интерфероны I типа индуцируют у клеток устойчивость к вирусам, подавляя трансляцию вирусной РНК и активируя систему PKR.

¶Факторы некроза опухолей (TNF)

TNF-α вырабатывается преимущественно активированными макрофагами и участвует в развитии системного воспаления. TNF-β (лимфотоксин) продуцируют T-лимфоциты. Избыточная продукция TNF-α лежит в основе патогенеза ряда аутоиммунных заболеваний, что обусловило создание моноклональных антител против этого цитокина (инфликсимаб, адалимумаб).

¶Колониестимулирующие факторы (CSF)

Стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников в костном мозге. G-CSF стимулирует образование нейтрофилов, GM-CSF — гранулоцитов и макрофагов. G-CSF (филграстим) применяется для лечения нейтропении после химиотерапии.

¶Хемокины

Группа небольших секретируемых белков (80–100 аминокислот), обеспечивающих хемотаксис — направленное движение клеток по градиенту концентрации. Хемокины подразделяют на подсемейства CXC, CC, CX3C и C. Ключевая роль в рекрутировании лейкоцитов в очаг воспаления.

¶Механизм действия

Большинство цитокинов действуют в паракринном или аутокринном режиме. Связывание цитокина с рецептором активирует внутриклеточные сигнальные каскады, прежде всего JAK-STAT путь. Киназы JAK, ассоциированные с цитокиновым рецептором, фосфорилируют цитоплазматические STAT-факторы транскрипции, которые димеризуются и мигрируют в ядро, запуская транскрипцию генов-мишеней. Мутации генов JAK-STAT пути связаны с иммунодефицитами и онкологическими заболеваниями.

¶Роль в патологии

¶Цитокиновый шторм

Цитокиновый шторм (цитокиновый каскад) — это неконтролируемая гиперпродукция провоспалительных цитокинов, приводящая к полиорганной недостаточности и смерти. Термин описывает состояние, при котором воспалительный ответ выходит из-под контроля. Цитокиновый шторм наблюдается при тяжёлых вирусных инфекциях (грипп, COVID-19), сепсисе, после трансплантации костного мозга (реакция «трансплантат против хозяина»), при некоторых аутоиммунных заболеваниях. Лечение включает глюкокортикоиды, ингибиторы IL-6 (тоцилизумаб), ингибиторы JAK (баритиниб).

¶Аутоиммунные заболевания

При ревматоидном артрите, болезни Крона, псориазе, рассеянном склерозе избыточная продукция провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17) поддерживает хроническое воспаление. Биологическая терапия моноклональными антителами к этим цитокинам или их рецепторам стала основой лечения этих заболеваний.

¶Онкология

Опухолевые клетки используют цитокиновую сигнализацию для уклонения от иммунного надзора. IL-10 и TGF-β подавляют противоопухолевый иммунитет. С другой стороны, рекомбинантные интерфероны и интерлейкин-2 применяются в иммунотерапии некоторых опухолей (меланома, почечноклеточный рак).

¶Клиническое применение

Рекомбинантные цитокины и их аналоги используются в медицине:

¶Методы исследования

Для количественного определения цитокинов в сыворотке крови и других биологических жидкостей применяют иммуноферментный анализ (ИФА), методы на основе полимеразной цепной реакции (для определения экспрессии генов цитокинов), проточную цитометрию с внутренней стимуляцией (intracellular cytokine staining), а также мультиплексные платформы (Luminex), позволяющие одновременно определять десятки цитокинов в одной пробе.

История изучения цитокинов началась в 1950-х годах с открытия интерферонов, в 1970-х были выделены первые интерлейкины. Термин «цитокин» (от греч. κύτος — клетка и κίνησις — движение) предложен в 1974 году Стэнли Коэном. В 1980-е годы началось клонирование генов цитокинов, что открыло возможность их массового производства методами генной инженерии.