Уролитин А — метаболит гранатового происхождения¶

Уролитин А — метаболит растительного происхождения, относящийся к классу уролитинов (гидроксилированных бензокумаринов). Образуется в кишечнике человека при бактериальном расщеплении эллаговой кислоты и эллаготанинов, содержащихся в гранате, некоторых ягодах и орехах. Химическая формула — C₁₃H₈O₆, молярная масса — 260,20 г/моль. В последние десятилетия уролитин А привлёк внимание исследований как соединение с потенциальной способностью модулировать митохондриальную аутофагию (митофагию).

¶Биохимия и образование в организме

Эллаговая кислота и содержащие её эллаготанины (пуникалагин, вирагинин и другие) поступают с пищей, однако усваиваются напрямую крайне плохо. Основную роль в их метаболизме играют кишечные бактерии: определённые штаммы родов Gordonibacter, Ellagibacter, Flavonifractor и других превращают эллаговую кислоту последовательно в уролитины — сначала в уролитин D, затем в уролитин C, уролитин A и уролитин B. Уролитин А является при этом одним из конечных продуктов.

Образование уролитина А сильно варьирует между людьми. Исследования показывают, что лишь примерно у 30–40 % населения кишечная микробиота способна продуцировать уролитин А в значимых количествах. Людей условно делят на «продуцентов» и «непродуцентов» уролитина А; различие определяется составом микробиома и генетическими факторами. После всасывания уролитин А метаболизируется в печени, где подвергается глюкуронированию и сульфатированию; в крови и тканях он присутствует преимущественно в конъюгированных формах.

¶История исследования

Сообщения о бактериальном превращении эллаготанинов в уролитины появились ещё в 1970-х годах, однако систематические исследования начались в 2000-е. В 2008 году группа испанских учёных под руководством Франсиско Томаса-Барберано (Universidad de Murcia) идентифицировала уролитин А как ключевой метаболит гранатового сока в плазме человека.

Наибольший резонанс вызвали работы лаборатории Johan Auwerx в École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL), опубликованные в 2016 году в журнале Nature Medicine. Авторы показали на мышиной модели, что уролитин А стимулирует митохондриальную аутофагию, восстанавливает функцию митохондрий в мышечных клетках пожилых животных и повышает физическую выносливость. Эти данные породили значительный интерес к уролитину А как кандидату для борьбы с возрастными нарушениями.

¶Механизм действия

Основной заявленный механизм действия уролитина А связан с активацией митофагии — избирательного удаления повреждённых митохондрий через аутофагический путь. По данным доклинических исследований, уролитин А:

• индуцирует митохондриальную аутофагию через модуляцию сигнальных путей AMPK и подавление mTOR;
• улучшает качество митохондриального пула в мышечных клетках;
• обладает противовоспалительной активностью, снижая уровень провоспалительных цитокинов в клеточных моделях;
• в опытах на Caenorhabditis elegans и мышах увеличивал продолжительность жизни.

Важно отметить, что большинство этих данных получено на клеточных культурах и лабораторных животных. Переносимость результатов на человека остаётся предметом дискуссии.

¶Клинические исследования

В начале 2020-х годов проведён ряд клинических испытаний уролитина А у людей. Наиболее изученный препарат — Urolithin A (торговое название Mitopure), выпускаемый швейцарской компанией Amazentis, — прошёл исследования фазы I–III.

Рандомизированные исследования показали, что приём 500–1000 мг уролитина А в сутки в течение 2–4 месяцев у пожилых людей сопровождался повышением показателей митохондриального функционирования в мышечной ткани (по маркерам, таким как активность цитохром-с-оксидазы) и, по отдельным данным, улучшением мышечной выносливости. Тем не менее клинические эффекты остаются умеренными, а некоторые исследования не смогли подтвердить значимое улучшение физической работоспособности.

¶Применение и статус

Уролитин А продаётся в составе БАД и функциональных продуктов. В США он признан FDA безопасным (статус GRAS) для использования в пищевых добавках. В Европе уролитин А был одобрен в качестве нового пищевого продукта (novel food). В России уролитин А как самостоятельный нутриент пока не имеет утверждённой нормативной базы и продаётся преимущественно в составе импортных или адаптированных добавок.

Среди потенциальных областей применения, изучаемых в доклинических и ранних клинических исследованиях:

• саркопения и возрастная слабость;
• нейродегенеративные заболевания (в опытах на животных уролитин А снижал накопление амилоидных бляшек);
• восстановление после физических нагрузок;
• метаболические нарушения.

¶Ограничения и перспективы

Ключевая практическая проблема — непредсказуемость образования уролитина А из пищевых источников: у большинства людей употребление гранатового сока или орехов не приводит к значимому повышению его уровня в крови. Это делает пероральный приём готового уролитина А более надёжным способом доставки, чем диета. Кроме того, остаются открытыми вопросы долгосрочной безопасности, оптимальных дозировок и реальной клинической эффективности у различных групп населения.

Источники:

• Tomás-Barberán F. A. et al. «Urolithins, the rescue of 'old' metabolites to understand a 'new' concept» // Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2017.
• Ryu D. et al. «Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents» // Nature Medicine, 2016.
• Andreux P. A. et al. «The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans» // Nature Metabolism, 2019.
• Singh A. et al. «Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized trial in middle-aged adults» // JAMA Network Open, 2022.