Врождённый иммунитет

Врождённый иммунитет — это эволюционно древняя система защиты организма, обеспечивающая немедленный, но неспецифический ответ на проникновение патогенов (бактерий, вирусов, грибов, паразитов) и повреждение собственных тканей. В отличие от адаптивного (приобретённого) иммунитета, врождённый иммунитет не обладает иммунологической памятью и реагирует на широкий спектр угроз одинаково, распознавая консервативные молекулярные структуры, характерные для целых классов микроорганизмов. Данная система присутствует у всех многоклеточных организмов, включая растения и беспозвоночных, и служит первой линией обороны, а также необходимым условием для запуска адаптивного иммунного ответа.

История изучения

Первые наблюдения за неспецифическими защитными реакциями организма относятся к античности. Древнегреческий историк Фукидид, описывая чуму в Афинах (V век до н. э.), отметил, что переболевшие не заболевали повторно, что указывало на существование иммунной памяти, однако механизмы быстрой, неспецифической защиты оставались неясными. В XIX веке Илья Мечников, работая в Одессе и Париже, открыл явление фагоцитоза — поглощения и переваривания чужеродных частиц клетками (фагоцитами). В 1882 году он наблюдал, как подвижные клетки личинки морской звезды окружают и поглощают внедрённые шипы розы. За эту работу Мечников в 1908 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине, заложив основы клеточной теории иммунитета.

Параллельно развивалась гуморальная теория, связанная с открытием бактерицидных свойств сыворотки крови. В 1890-х годах Эмиль фон Беринг и Китасато Сибасабуро обнаружили антитоксины, а Пауль Эрлих сформулировал теорию «боковых цепей», предвосхитившую концепцию рецепторов. Однако долгое время врождённый иммунитет считался примитивным, «неспецифическим» фоном для более совершенного адаптивного иммунитета.

Перелом произошёл в конце XX века. В 1989 году американский иммунолог Чарльз Джейнуэй (Charles Janeway) выдвинул гипотезу о том, что клетки врождённого иммунитета распознают патогены с помощью специальных рецепторов, распознающих консервативные молекулярные паттерны (PAMP). В 1996 году Жюль Хоффманн (Jules Hoffmann) на плодовой мушке дрозофиле показал, что ген Toll играет ключевую роль в противогрибковом иммунитете. В 1997 году Руслан Меджитов (Ruslan Medzhitov) в лаборатории Джейнуэя открыл гомолог Toll-рецептора у человека — Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), который распознаёт липополисахарид бактерий. В 2011 году Хоффманн, Меджитов и Брюс Бютлер (Bruce Beutler) получили Нобелевскую премию за открытие рецепторов врождённого иммунитета. Эти исследования окончательно утвердили врождённый иммунитет как сложную, высокоорганизованную систему, играющую центральную роль в защите организма.

Компоненты врождённого иммунитета

Врождённый иммунитет включает несколько уровней защиты, которые можно разделить на физические, химические и клеточные барьеры.

Физические и химические барьеры

Первым препятствием для патогенов служат покровные ткани:

• Кожа — многослойный эпителий, покрытый роговым слоем, который механически препятствует проникновению. Кожное сало содержит жирные кислоты, создающие кислую среду (pH 4–6), губительную для многих бактерий.
• Слизистые оболочки — выстилают дыхательные, пищеварительные и мочеполовые пути. Слизь (муцин) механически захватывает микроорганизмы, а реснички мерцательного эпителия (в дыхательных путях) удаляют их наружу (мукоцилиарный клиренс).
• Химические факторы — лизоцим (фермент, разрушающий клеточную стенку бактерий), лактоферрин (связывает железо, необходимое бактериям), дефенсины (антимикробные пептиды, нарушающие целостность мембран), а также соляная кислота в желудке (pH 1–2), убивающая большинство патогенов, попавших с пищей.

Клеточные компоненты

Клетки врождённого иммунитета происходят из общего миелоидного предшественника в костном мозге. Основные типы:

• Фагоциты:
• Нейтрофилы — наиболее многочисленные лейкоциты (50–70% всех белых клеток крови). Первыми прибывают к очагу воспаления. Поглощают и уничтожают бактерии и грибки с помощью активных форм кислорода (респираторный взрыв) и ферментов. Живут несколько часов.
• Макрофаги — крупные долгоживущие клетки, присутствующие в тканях (альвеолярные макрофаги в лёгких, клетки Купфера в печени, микроглия в мозге). Выполняют фагоцитоз, а также секретируют цитокины, привлекающие другие иммунные клетки.
• Дендритные клетки — специализированные антигенпрезентирующие клетки. Захватывают патогены, перерабатывают их и представляют фрагменты (антигены) на своей поверхности для активации Т-лимфоцитов адаптивного иммунитета. Являются ключевым мостом между врождённым и адаптивным иммунитетом.
• Естественные киллеры (NK-клетки) — лимфоциты, не обладающие антиген-специфическими рецепторами. Распознают клетки, утратившие молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC-I), что характерно для вирус-инфицированных и опухолевых клеток. Уничтожают их путём выделения перфорина и гранзимов, вызывающих апоптоз.
• Другие клетки:
• Эозинофилы — участвуют в защите от паразитов (гельминтов) и аллергических реакциях.
• Базофилы и тучные клетки — выделяют гистамин и другие медиаторы воспаления, играют роль в аллергии и защите от паразитов.

Гуморальные факторы

Врождённый иммунитет обеспечивается также растворимыми молекулами, циркулирующими в крови, лимфе и тканевой жидкости:

• Система комплемента — каскад из более чем 30 белков сыворотки крови. Активируется тремя путями: классическим (через антитела), альтернативным (непосредственно на поверхности микробов) и лектиновым (через маннозосвязывающий лектин). Результат активации: опсонизация (покрытие патогена для улучшения фагоцитоза), хемотаксис (привлечение фагоцитов), лизис клеток-мишеней (образование мембраноатакующего комплекса).
• Цитокины — сигнальные молекулы, регулирующие иммунный ответ. Ключевые цитокины врождённого иммунитета: интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), интерфероны I типа (IFN-α/β). Они вызывают лихорадку, активируют эндотелий сосудов, стимулируют синтез белков острой фазы (например, С-реактивного белка) в печени.
• Острофазные белки — белки, концентрация которых резко возрастает при воспалении. С-реактивный белок (СРБ) связывается с фосфохолином бактерий, активируя комплемент. Фибриноген участвует в свёртывании крови, ограничивая распространение инфекции.

Распознавание патогенов: рецепторы врождённого иммунитета

Ключевая особенность врождённого иммунитета — способность отличать «своё» от «чужого» с помощью ограниченного набора рецепторов. Эти рецепторы распознают консервативные молекулярные структуры, характерные для микроорганизмов, но отсутствующие у клеток хозяина. Они называются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP). Примеры PAMP: липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, пептидогликан грамположительных бактерий, липотейхоевая кислота, флагеллин (белок жгутиков), зимозан (компонент клеточной стенки дрожжей), двуцепочечная РНК (вирусов), неметилированные CpG-мотивы ДНК (бактерий).

Кроме того, рецепторы распознают молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMP) — собственные молекулы, которые высвобождаются при повреждении или гибели клеток (например, АТФ, белки теплового шока, мочевая кислота, HMGB1). Это позволяет системе реагировать на стерильное воспаление (травма, ожог, ишемия).

Основные классы рецепторов:

• Toll-подобные рецепторы (TLR) — трансмембранные белки, расположенные на плазматической мембране (TLR1, 2, 4, 5, 6) или на мембранах эндосом (TLR3, 7, 8, 9). Каждый TLR распознаёт определённый набор PAMP. Например, TLR4 распознаёт ЛПС, TLR3 — двуцепочечную РНК, TLR9 — неметилированную CpG-ДНК.
• NOD-подобные рецепторы (NLR) — цитоплазматические рецепторы, распознающие компоненты бактериальной клеточной стенки (NOD1, NOD2) и другие внутриклеточные опасности. Некоторые NLR (например, NLRP3) образуют инфламмасомы — мультибелковые комплексы, активирующие каспазу-1, которая расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 в активные формы, вызывая пироптоз (воспалительную форму клеточной гибели).
• RIG-подобные рецепторы (RLR) — цитоплазматические рецепторы, распознающие вирусную РНК (RIG-I, MDA5). Индуцируют синтез интерферонов I типа.
• Лектины С-типа (CLR) — рецепторы на поверхности дендритных клеток и макрофагов, распознающие углеводные структуры на поверхности грибков и бактерий (например, маннозный рецептор, децтин-1).
• Рецепторы-мусорщики (scavenger receptors) — связывают широкий спектр лигандов, включая модифицированные липопротеины и некоторые бактерии.

Воспаление как ключевой процесс

Воспаление — это комплексная реакция врождённого иммунитета на повреждение или инфекцию, направленная на локализацию и устранение повреждающего агента и восстановление ткани. Основные признаки воспаления (rubor — краснота, calor — жар, tumor — отёк, dolor — боль, functio laesa — нарушение функции) обусловлены действием медиаторов:

1. Расширение сосудов (вазодилатация) под действием гистамина, простагландинов, оксида азота — приводит к покраснению и повышению температуры.
2. Повышение проницаемости сосудов — гистамин, брадикинин, лейкотриены вызывают сокращение эндотелиоцитов, что позволяет плазме крови и белкам (включая компоненты комплемента и антитела) выходить в ткань, вызывая отёк.
3. Эмиграция лейкоцитов — нейтрофилы, а затем моноциты прикрепляются к эндотелию (адгезия), проходят через стенку сосуда (диапедез) и мигрируют к очагу воспаления по градиенту хемоаттрактантов (хемотаксис). Ключевые хемоаттрактанты: IL-8, C5a, лейкотриен B4.
4. Фагоцитоз — поглощение и уничтожение патогенов и клеточного детрита макрофагами и нейтрофилами.

Воспаление может быть острым (длится несколько дней) и хроническим (недели, месяцы), если повреждающий агент не устранён. Хроническое воспаление часто связано с аутоиммунными заболеваниями, атеросклерозом, ожирением и раком.

Роль в адаптивном иммунитете

Врождённый иммунитет не только обеспечивает немедленную защиту, но и является необходимым условием для запуска адаптивного иммунного ответа. Дендритные клетки, активированные через TLR и другие рецепторы, созревают и мигрируют в лимфатические узлы, где представляют антигены наивным Т-лимфоцитам. Без сигналов от врождённого иммунитета (ко-стимуляторных молекул и цитокинов, таких как IL-12) активация Т-клеток не происходит, что приводит к иммунологической толерантности. Таким образом, врождённый иммунитет «решает», нужно ли запускать адаптивный ответ и какого типа (Th1, Th2, Th17).

Клиническое значение

Нарушения в работе врождённого иммунитета лежат в основе многих заболеваний:

• Первичные иммунодефициты — генетические дефекты компонентов системы (например, хроническая гранулематозная болезнь — дефект NADPH-оксидазы нейтрофилов, приводящий к неспособности убивать бактерии; дефицит компонентов комплемента — повышенная восприимчивость к менингококковой инфекции).
• Аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания — гиперактивация рецепторов врождённого иммунитета (например, мутации в NLRP3 приводят к криопирин-ассоциированным периодическим синдромам — CAPS, характеризующимся спонтанными приступами лихорадки и воспаления).
• Сепсис — чрезмерная, неконтролируемая системная воспалительная реакция на инфекцию, часто приводящая к полиорганной недостаточности. Ключевую роль играет массивное высвобождение цитокинов (цитокиновый шторм).
• Рак — хроническое воспаление, поддерживаемое клетками врождённого иммунитета, может способствовать росту опухоли и метастазированию. С другой стороны, NK-клетки и макрофаги (M1-тип) обладают противоопухолевой активностью.

Эволюционное значение

Врождённый иммунитет является филогенетически древнейшей системой защиты. Он обнаружен у всех многоклеточных организмов, включая растения (у них есть аналоги TLR и NLR — R-гены), насекомых (система Toll и Imd) и позвоночных. У беспозвоночных (например, у насекомых) он является единственной системой иммунитета. У позвоночных он сосуществует с адаптивным иммунитетом, который возник относительно недавно (около 500 миллионов лет назад) и, вероятно, произошёл от элементов врождённой системы (например, от рецепторов, подобных RAG-транспозазам).

Источники

• Медицинская микробиология, вирусология и иммунология. Под ред. В. В. Зверева, А. С. Быкова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022.
• Иммунология. Под ред. Р. М. Хаитова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
• Janeway's Immunobiology. Kenneth Murphy, Casey Weaver. — 9th ed. — Garland Science, 2016.
• Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Nature. 2007; 449(7164): 819-826.
• Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2010; 140(6): 805-820.
• Нобелевская лекция Жюля Хоффманна, 2011.