Алпразолам: применение и механизм действия¶

Алпразолам — лекарственное средство из группы производных бензодиазепина, обладающее анксиолитическим (противотревожным), седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Является активным веществом ряда коммерческих препаратов, наиболее известный из которых — «Ксанакс». В России алпразолам включён в Перечень психотропных веществ, оборот которых ограничен и в отношении которых допускается исключение некоторых мер контроля (Список III), то есть отпускается строго по рецепту врача.

¶История и синтез

Алпразолам был впервые синтезирован в 1971 году американским химиком Джексоном Хайтом (Jackson B. Hester) в исследовательской лаборатории компании Upjohn (ныне часть Pfizer). Препарат был запатентован в 1976 году и одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1981 году. Первоначально он позиционировался как более безопасная альтернатива диазепаму с меньшим седативным эффектом и более коротким периодом полувыведения. В 1980-х годах алпразолам стал одним из самых назначаемых анксиолитиков в мире, что связывали с активной маркетинговой кампанией и относительно быстрым наступлением эффекта.

¶Химическая структура и свойства

Алпразолам относится к триазолобензодиазепинам. Его химическое название — 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин. Молекулярная формула — C17H13ClN4, молекулярная масса — 308,77 г/моль. Отличие от классических бензодиазепинов заключается в наличии триазольного кольца, что повышает сродство к рецепторам и ускоряет всасывание. Вещество представляет собой белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде и хорошо — в органических растворителях.

¶Механизм действия

Алпразолам усиливает тормозное действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — главного тормозного нейромедиатора центральной нервной системы. Он связывается с бензодиазепиновым сайтом ГАМК-А-рецепторов, повышая частоту открытия хлоридных каналов. Это приводит к гиперполяризации мембраны нейронов и снижению их возбудимости. В отличие от барбитуратов, алпразолам не оказывает прямого агонистического действия на ГАМК-рецептор, а лишь модулирует его чувствительность, что делает его более безопасным при передозировке.

¶Фармакокинетика

После перорального приёма алпразолам быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 90 %. Пиковая концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Связывание с белками плазмы — около 80 %. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, выделяется с грудным молоком. Период полувыведения у взрослых здоровых добровольцев составляет в среднем 12–15 часов, у пожилых — до 20–30 часов. Метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4) с образованием неактивных метаболитов (α-гидроксиалпразолам и др.), которые выводятся почками.

¶Показания к применению

Основное показание — генерализованное тревожное расстройство, а также паническое расстройство (с агорафобией или без неё). Препарат также применяют при:

• реактивных тревожных состояниях и невротических расстройствах с выраженным напряжением;
• нарушениях сна, особенно при трудностях засыпания, связанных с тревогой;
• предменструальном дисфорическом расстройстве (в некоторых схемах);
• в составе комплексной терапии депрессии (редко, как вспомогательное средство на начальном этапе лечения антидепрессантами);
• тревожном компоненте соматических заболеваний.

Эффективность алпразолама при панических расстройствах была подтверждена в многочисленных клинических исследованиях, однако длительное применение ограничено развитием толерантности и зависимости.

¶Противопоказания и ограничения

Алпразолам противопоказан при:

• повышенной чувствительности к бензодиазепинам;
• тяжёлой дыхательной недостаточности и синдроме ночного апноэ;
• тяжёлой печёночной недостаточности;
• миастении гравис;
• закрытоугольной глаукоме;
• беременности (особенно в первом триместре) и в период лактации;
• возрасте до 18 лет (без специальных показаний).

С осторожностью назначают пациентам с почечной недостаточностью, склонностью к злоупотреблению психоактивными веществами, пожилым людям. Одновременный приём с алкоголем и опиоидными анальгетиками усиливает угнетение дыхательного центра и может привести к летальному исходу.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции — дневная сонливость, заторможенность, снижение концентрации внимания, атаксия, головокружение. Реже возникают:

• парадоксальные реакции (агрессия, бессонница, психомоторное возбуждение) — преимущественно у пациентов с личностными расстройствами;
• антероградная амнезия;
• снижение либидо;
• сухость во рту, тошнота;
• кожные аллергические реакции.

При длительном применении формируются толерантность и лекарственная зависимость. Синдром отмены может протекать тяжело, вплоть до судорог и психоза, поэтому отмену проводят постепенно, снижая дозу в течение нескольких недель или месяцев.

¶Передозировка

Передозировка алпразоламом проявляется угнетением сознания от сонливости до комы, выраженной гипотонией, угнетением дыхания. Специфический антидот — флумазенил (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), вводимый внутривенно. При смешанной передозировке с другими депрессантами ЦНС прогноз серьёзнее. Летальная доза для человека без сопутствующих веществ оценивается в несколько сотен миллиграммов, однако точные значения варьируют в зависимости от массы тела и толерантности.

¶Правовой статус и контроль

В России алпразолам входит в Список III Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров (Постановление Правительства РФ № 681 от 30.06.1998). Это означает, что оборот препарата ограничен, допускается исключение некоторых мер контроля, но требуется рецептурный отпуск по специальной форме. Хранение и учёт подлежат строгой отчётности в аптечных организациях. В ряде стран (например, в Швеции и Японии) алпразолам отнесён к более строгим категориям контроля. Всемирная организация здравоохранения относит алпразолам к психотропным веществам, подлежащим международному контролю в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах 1971 года.

¶Немедицинское использование и риски

Алпразолам применяется немедицински для получения седативного и эйфорического эффекта, часто в сочетании с алкоголем или опиоидами, что резко повышает риск фатальной передозировки. Длительное злоупотребление ведёт к тяжёлой зависимости, когнитивным нарушениям и социальной деградации. В России за незаконный оборот алпразолама предусмотрена уголовная ответственность по статье 228.1 УК РФ. В медицинской практике зафиксированы случаи использования препарата в качестве «наркотика для изнасилования» из-за способности вызывать амнезию, что дополнительно ужесточило контроль в ряде юрисдикций.