Анксиолитики: определение и классификация¶

Анксиолитики (от лат. anxietas — тревога, страх и др.-греч. λυτικός — ослабляющий), также известные как транквилизаторы (от лат. tranquillo — успокаивать) или атарактики, — это группа психотропных лекарственных средств, предназначенных для купирования тревоги, страха, эмоционального напряжения и связанных с ними расстройств. В отличие от нейролептиков, анксиолитики не оказывают выраженного антипсихотического действия и в терапевтических дозах не влияют на бред и галлюцинации, а в отличие от снотворных — не вызывают выраженной седации и глубокого сна, хотя и обладают умеренным седативным и миорелаксирующим эффектом. Термин «транквилизаторы» (от лат. tranquillare — успокаивать) был введён в 1950-х годах, однако в современной клинической фармакологии предпочтительным является термин «анксиолитики», более точно отражающий специфику действия — устранение тревоги.

¶История

До середины XX века для борьбы с тревогой использовались барбитураты, опиаты и бромсодержащие препараты, которые обладали значительными побочными эффектами, высокой токсичностью и высоким риском развития зависимости. Первым истинным анксиолитиком стал мепробамат, синтезированный американским химиком Бернардом Людвигом в 1950 году и выпущенный на рынок в 1955 году под торговым названием «Милтаун». Однако эпоха современной анксиолитической терапии началась с синтеза хлордиазепоксида (либриума) в 1957 году и диазепама (валиума) в 1959 году чешско-американским химиком Лео Стернбахом. Эти препараты, относящиеся к группе бензодиазепинов, продемонстрировали высокую эффективность, быстрое действие и относительно низкую токсичность, что привело к их массовому распространению в 1960–1970-х годах. В 1960-е годы диазепам стал самым продаваемым рецептурным препаратом в США. Однако к концу XX века накопились данные о серьёзных недостатках бензодиазепинов: развитии толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависимости и когнитивных нарушениях при длительном применении. Это стимулировало поиск новых, более безопасных классов соединений — в частности, азапиронов (буспирон, синтезирован в 1972 году) и небензодиазепиновых анксиолитиков.

¶Классификация

Анксиолитики классифицируют по химическому строению и механизму действия. По химической структуре выделяют бензодиазепины, азапироны, производные пропандиола, производные дифенилметана и другие группы. По механизму действия различают агонисты ГАМК-рецепторов, агонисты серотониновых рецепторов и препараты с иными механизмами.

Основные группы анксиолитиков:

• Бензодиазепины (диазепам, хлордиазепоксид, алпразолам, лоразепам, феназепам) — наиболее изученная и широко применяемая группа. Действуют как положительные аллостерические модуляторы ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса, усиливая тормозное действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе.
• Азапироны (буспирон, гепирон) — частичные агонисты 5-НТ1А-серотониновых рецепторов. Не обладают седативным, миорелаксирующим и противосудорожным действием, не вызывают зависимости и синдрома отмены, но характеризуются отсроченным началом действия (до 2–4 недель).
• Анксиолитики небензодиазепиновой структуры (этифоксин, мебикар, афабазол, тофизопам) — препараты с различными механизмами действия, часто обладающие «дневным» профилем активности без выраженной седации.
• Антагонисты NMDA-рецепторов и другие экспериментальные средства, находящиеся на стадии клинических исследований.

¶Механизм действия

Основной механизм действия большинства анксиолитиков связан с модуляцией нейромедиаторных систем мозга. Бензодиазепины связываются со специфическим бензодиазепиновым сайтом на ГАМК-рецепторе типа А, что повышает сродство рецептора к ГАМК и увеличивает частоту открытия хлорных каналов. Это приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и усилению тормозных процессов в лимбической системе, таламусе и гипоталамусе, что клинически проявляется снижением тревоги, эмоционального напряжения и страха. Важно отметить, что бензодиазепины не активируют рецептор в отсутствие ГАМК, поэтому их действие зависит от эндогенного уровня нейромедиатора.

Азапироны, в отличие от бензодиазепинов, действуют на серотонинергическую систему: стимуляция соматодендритных 5-НТ1А-рецепторов в ядрах шва снижает высвобождение серотонина в проекционных областях, что приводит к анксиолитическому эффекту без седации. Механизм действия препаратов других групп (этифоксин, афабазол) изучен недостаточно полно и, вероятно, связан с комплексным воздействием на ГАМК-ергическую, серотонинергическую и другие системы.

¶Применение

Анксиолитики применяются для лечения генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, социальной фобии, посттравматического стрессового расстройства, а также для краткосрочного купирования ситуационной тревоги и реакций на стресс. Бензодиазепины с выраженным седативным компонентом иногда используют в премедикации перед хирургическими вмешательствами, при острых психотических состояниях в комбинации с нейролептиками, а также для купирования алкогольного абстинентного синдрома. В неврологической практике анксиолитики с миорелаксирующим действием применяются при мышечных спазмах, тиках и некоторых формах эпилепсии (клоназепам).

Важным аспектом является различие между «дневными» анксиолитиками (тофизопам, мебикар, этифоксин), которые практически не вызывают сонливости и могут применяться в дневное время без нарушения профессиональной деятельности, и препаратами с выраженным седативным эффектом (феназепам, диазепам), которые назначаются преимущественно на ночь или при выраженной тревоге.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимыми побочными эффектами бензодиазепинов являются седация, сонливость, заторможенность, снижение концентрации внимания и памяти, мышечная слабость, а также парадоксальные реакции (ажитация, агрессивность) — преимущественно у пожилых пациентов и лиц с органическим поражением головного мозга. При длительном применении (более 4–6 недель) развивается толерантность, требующая повышения дозы, и лекарственная зависимость. Резкая отмена препарата может вызвать синдром отмены, проявляющийся бессонницей, тревогой, тахикардией, тремором, а в тяжёлых случаях — судорогами и делирием. В связи с этим бензодиазепины рекомендуется применять короткими курсами (не более 2–4 недель) и отменять постепенно, снижая дозу.

Азапироны лишены большинства этих недостатков: они не вызывают седации, зависимости и синдрома отмены, однако их анксиолитический эффект развивается медленнее, что ограничивает их применение при острых состояниях. Препараты «дневного» ряда в целом переносятся лучше, но могут вызывать диспепсические расстройства, аллергические реакции и головокружение.

В Российской Федерации оборот ряда анксиолитиков (в частности, большинства бензодиазепинов) регулируется постановлением Правительства РФ — они входят в перечень психотропных веществ, подлежащих контролю, и отпускаются из аптек только по рецепту врача. Самолечение анксиолитиками недопустимо и может привести к тяжёлым последствиям, включая передозировку, угнетение дыхания и кому (особенно при сочетании с алкоголем).

¶Современные направления

В настоящее время ведутся исследования по созданию анксиолитиков с селективным действием на подтипы ГАМК-рецепторов (α2 и α3), что позволило бы сохранить анксиолитический эффект без седации и миорелаксации. Разрабатываются также препараты, воздействующие на нейропептидные системы (орексин, вазопрессин, кортикотропин-рилизинг-фактор), и антагонисты CRF-рецепторов. Перспективным направлением является использование психотерапевтических методов (когнитивно-поведенческая терапия) в сочетании с фармакотерапией, что позволяет снизить длительность лекарственной терапии и уменьшить риск рецидивов.