Азапироны

Азапироны — группа психотропных препаратов, объединённых общим механизмом действия: частичным агонизмом к серотониновым рецепторам 5-HT1A. Используются преимущественно в психиатрии для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР) и в качестве адъювантной терапии при депрессии. В отличие от бензодиазепинов, азапироны не вызывают выраженной седации, мышечной релаксации и не формируют физической зависимости.

История

Первый и наиболее изученный представитель класса — буспирон — был синтезирован в 1968 году в США компанией Mead Johnson. Изначально препарат разрабатывался как нейролептик, однако в ходе клинических исследований выявилось его анксиолитическое действие без антипсихотических свойств. В 1986 году буспирон был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения тревожных расстройств.

Долгое время азапироны рассматривались как альтернатива бензодиазепинам, однако их медленное начало действия (1–2 недели) и менее выраженный эффект при острых состояниях ограничили широкое внедрение. В России буспирон зарегистрирован и применяется, однако входит в список препаратов, отпускаемых по рецепту.

Химическая структура и классификация

Азапироны относятся к группе азаспиродекандионов. Их молекула состоит из пиримидинилпиперазинового фрагмента, соединённого через бутиленовую цепь с бициклическим имидом (спироциклогексан-1,4-декандионом). Такое строение обеспечивает высокую селективность к 5-HT1A-рецепторам.

К классу азапиронов относятся:

• буспирон (Buspar, Спитомин) — эталонный препарат;
• гепирон — разрабатывался как антидепрессант, но не был одобрен FDA из-за гепатотоксичности;
• тандоспирон — применяется в Японии и Китае;
• ипсапирон — исследовался для лечения депрессии, не завершил клинические испытания.

Фармакология

Механизм действия

Азапироны являются полными или частичными агонистами соматодендритных 5-HT1A-рецепторов в ядрах шва, а также постсинаптических рецепторов в гиппокампе и миндалевидном теле. В отличие от бензодиазепинов, они не взаимодействуют с ГАМК-рецепторным комплексом и не влияют на хлорные каналы.

Стимуляция соматодендритных рецепторов снижает частоту разрядов серотонинергических нейронов, что приводит к уменьшению высвобождения серотонина в проекционных зонах. При хроническом приёме развивается десенситизация рецепторов, что восстанавливает нейротрансмиссию и обеспечивает анксиолитический эффект. Дополнительно азапироны модулируют дофаминовую систему: буспирон является слабым антагонистом D2-рецепторов.

Фармакокинетика

Азапироны хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, однако подвергаются выраженному пресистемному метаболизму (первое прохождение через печень), что снижает биодоступность до 4–9%. Пик концентрации в плазме достигается через 40–90 минут. Связывание с белками плазмы — около 95%. Метаболизм осуществляется в основном через CYP3A4 с образованием активного метаболита 1-(2-пиримидинил)пиперазина. Период полувыведения буспирона составляет 2–3 часа, метаболита — 6–8 часов. Выведение происходит преимущественно почками.

Применение

Основное показание — генерализованное тревожное расстройство. Эффективность азапиронов сопоставима с бензодиазепинами при меньшей выраженности побочных эффектов, однако терапевтический эффект развивается медленнее — обычно через 2–4 недели регулярного приёма.

Вторичные показания:

• адъювантная терапия при депрессии (в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина);
• снижение сексуальной дисфункции, вызванной приёмом СИОЗС;
• купирование тревоги при отмене бензодиазепинов.

Азапироны неэффективны при паническом расстройстве и острых тревожных состояниях, что связано с отсутствием быстрого седативного действия.

Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции: головокружение, головная боль, тошнота, нервозность, парестезии. В отличие от бензодиазепинов, азапироны не вызывают сонливости и не нарушают когнитивные функции, что позволяет применять их у пациентов, ведущих активный образ жизни.

Противопоказания:

• гиперчувствительность к компонентам;
• тяжёлая печёночная и почечная недостаточность;
• одновременный приём ингибиторов МАО (риск серотонинового синдрома).

С осторожностью назначают при эпилепсии и беременности. При резкой отмене возможно развитие синдрома отмены, однако он протекает значительно мягче, чем при отмене бензодиазепинов.

Сравнение с бензодиазепинами

Азапироны не обладают седативным, снотворным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Они не потенцируют эффект алкоголя и не вызывают психомоторную заторможенность. Риск злоупотребления и развития зависимости минимален, что делает их препаратами выбора у пациентов с аддиктивным анамнезом. Однако уступают бензодиазепинам в скорости наступления эффекта и выраженности анксиолитического действия при острых стрессовых ситуациях.

Источники

• Stahl S. M. Stahl's Essential Psychopharmacology. — Cambridge University Press, 2013.
• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012.
• Eison A. S., Temple D. L. Buspirone: review of its pharmacology and current perspectives on its mechanism of action // American Journal of Medicine. — 1986.
• Инструкция по медицинскому применению препарата буспирон (регистрационное удостоверение РФ).