Ацетаминофен: механизм действия и применение¶

Ацетаминофен (также известный как парацетамол) — это лекарственное средство из группы неопиоидных анальгетиков и антипиретиков, обладающее обезболивающим и жаропонижающим действием. Препарат широко применяется в медицине для симптоматического лечения боли различного происхождения и лихорадочных состояний. Ацетаминофен входит в перечень важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и является одним из наиболее распространённых безрецептурных препаратов в мире.

¶История открытия

Впервые парацетамол был синтезирован в 1878 году американским химиком Гармоном Морзе в результате реакции восстановления п-нитрофенола. Однако активное медицинское применение началось лишь в конце XIX века, когда в 1887 году препарат был испытан на пациентах. В 1893 году парацетамол был обнаружен в моче людей, принимавших фенацетин, что привело к его выделению и дальнейшему изучению.

Долгое время парацетамол оставался в тени фенацетина и аспирина. В 1948 году американские исследователи Бернард Броди и Джулиус Аксельрод установили, что парацетамол является основным активным метаболитом фенацетина и обладает выраженным анальгетическим действием. После того как в 1950-х годах были выявлены серьёзные побочные эффекты фенацетина, в частности нефротоксичность, парацетамол стал постепенно вытеснять его с рынка. С 1955 года препарат начал продаваться в США под торговой маркой «Тайленол», а с 1956 года в Великобритании — как «Панадол».

¶Химическая структура и свойства

Ацетаминофен представляет собой органическое соединение с химической формулой C₈H₉NO₂. Его систематическое название — N-(4-гидроксифенил)ацетамид. Молекула состоит из бензольного кольца, к которому присоединены гидроксильная группа и ацетамидная группа в пара-положении.

По физическим свойствам ацетаминофен представляет собой белый кристаллический порошок без запаха со слабым горьковатым вкусом. Температура плавления составляет около 169–172 °C. Препарат умеренно растворим в воде (около 12,7 г/л при 20 °C), хорошо растворим в этаноле, ацетоне и других органических растворителях.

¶Механизм действия

Точный механизм действия ацетаминофена до конца не установлен, однако известно, что препарат оказывает центральное действие, ингибируя циклооксигеназу в центральной нервной системе. В отличие от нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), ацетаминофен практически не подавляет циклооксигеназу на периферии, что объясняет отсутствие у него противовоспалительного действия.

Согласно современным представлениям, ацетаминофен блокирует фермент циклооксигеназу-3 (ЦОГ-3) в головном мозге, что приводит к снижению синтеза простагландинов. Кроме того, препарат активирует нисходящие серотонинергические пути, модулируя передачу болевых сигналов. Также ацетаминофен взаимодействует с каннабиноидными рецепторами и TRPV1-каналами, что может вносить вклад в его анальгетический эффект.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь ацетаминофен быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–60 минут после приёма. Биодоступность препарата составляет 75–85 %. Связывание с белками плазмы незначительное — около 10–25 %.

Метаболизм ацетаминофена происходит преимущественно в печени. Основные пути метаболизма включают конъюгацию с глюкуроновой кислотой и сульфатом. Небольшая часть препарата окисляется цитохромом P450 (преимущественно изоформой CYP2E1) с образованием токсичного метаболита — N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI). В терапевтических дозах NAPQI быстро обезвреживается глутатионом, однако при передозировке запасы глутатиона истощаются, что приводит к повреждению гепатоцитов.

Период полувыведения ацетаминофена составляет 1,5–3 часа. Препарат выводится почками в виде метаболитов, лишь около 2–5 % выводится в неизменённом виде.

¶Показания к применению

Ацетаминофен применяется для симптоматического лечения следующих состояний:

головная боль (включая мигрень);
зубная боль;
мышечная и суставная боль;
боли в спине;
дисменорея (менструальные боли);
лихорадка при инфекционных и воспалительных заболеваниях;
боли после хирургических вмешательств.

Препарат используется как в виде монотерапии, так и в составе комбинированных препаратов, например, с кодеином, трамадолом или кофеином.

¶Дозировка и способ применения

Для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза составляет 500–1000 мг, максимальная суточная доза — 4000 мг. Детям дозировка рассчитывается исходя из массы тела: 10–15 мг/кг на приём, максимальная суточная доза — 60 мг/кг. Интервал между приёмами должен составлять не менее 4 часов.

Препарат выпускается в различных лекарственных формах: таблетки, капсулы, сиропы, суспензии, ректальные суппозитории, растворимые порошки и растворы для инъекций.

¶Побочные эффекты

При соблюдении рекомендованных доз ацетаминофен хорошо переносится. К редким побочным эффектам относятся аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отёк), тошнота, диспепсические явления. В исключительных случаях возможно развитие бронхоспазма у пациентов с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Основным риском при применении ацетаминофена является гепатотоксичность, которая развивается при приёме доз, превышающих максимальную суточную (более 10 г для взрослых). Острая передозировка проявляется тошнотой, рвотой, болями в правом подреберье и может привести к развитию острой печёночной недостаточности. При своевременном обращении (в течение 8–10 часов) эффективным антидотом является N-ацетилцистеин.

¶Особые указания

Ацетаминофен следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями печени, хроническим алкоголизмом и при одновременном приёме препаратов, индуцирующих ферменты печени (например, фенобарбитала, карбамазепина). При длительном применении в высоких дозах возможно развитие нефротоксического действия.

В период беременности препарат считается относительно безопасным и применяется при необходимости, однако длительное использование в третьем триместре может увеличивать риск развития крипторхизма у новорождённых мужского пола. При грудном вскармливании ацетаминофен выделяется с молоком в небольших количествах и не оказывает негативного влияния на ребёнка при соблюдении рекомендованных доз.

¶Значение и распространённость

Ацетаминофен входит в список основных лекарственных средств ВОЗ и является препаратом первой линии для лечения боли и лихорадки во многих клинических рекомендациях. Его популярность обусловлена благоприятным профилем безопасности, отсутствием раздражающего действия на слизистую желудка (в отличие от НПВС) и минимальным количеством противопоказаний. В России препарат зарегистрирован под наименованием «парацетамол» и доступен в аптеках без рецепта.