Бисфосфонаты — класс лекарственных средств¶

Бисфосфонаты — группа лекарственных препаратов, угнетающих активность остеокластов (клеток, разрушающих костную ткань) и тем самым замедляющих резорбцию кости. Применяются преимущественно для лечения и профилактики остеопороза, болезни Педжета, гиперкальциемии при злокачественных опухолях, а также для профилактики остеопоротических переломов у пациентов с онкологическими заболеваниями. По механизму действия бисфосфонаты структурно имитируют пирофосфат — природное соединение, участвующее в минерализации кости, но, в отличие от него, химически устойчивы в организме.

¶Химическая природа и механизм действия

Основу молекулы бисфосфонатов составляет фосфонатная группа (PO₃), в которой один из атомов кислорода замещён на углерод — так называемая P–C–P связь. Именно эта связь придаёт молекуле устойчивость к ферментативному гидролизу, в отличие от природного пирофосфата (P–O–P), который быстро расщепляется в организме.

Бисфосфонаты обладают высоким сродством к гидроксиапатиту — минеральному компоненту костной ткани. После приёма внутрь препарат избирательно адсорбируется на поверхности кости и «подхватывается» остеокластами в процессе резорбции. Внутри клетки он ингибирует фермент фарнезилдифосфатсинтетазу в мевалонатном пути, что нарушает посттрансляционную модификацию малых G-белков (рапами, рац и др.). В результате нарушается цитоскелет остеокласта, его миграция и прикрепление к кости, и клетка погибает по апоптозу.

Существуют два поколения бисфосфонатов, различающиеся по силе действия:

¶Фармакокинетика

Биодоступность бисфосфонатов при приёме внутрь невысока и составляет в среднем 0,5–2 %. На неё существенно влияет приём пищи: кальций, магний и другие двухвалентные катионы образуют нерастворимые комплексы, резко снижая всасывание. Поэтому препараты рекомендуется принимать натощак, запивая обычной водой, после чего необходимо сохранять вертикальное положение в течение 30–60 минут.

После всасывания около 20–60 % препарата связывается с костной тканью, остальное выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения из крови составляет 1–10 часов, однако из костной ткани — месяцы и годы, что определяет длительное действие после отмены препарата.

¶Показания к применению

• Остеопороз постменопаузальный, возрастной, глюкокортикоид-индуцированный
• Болезнь Педжета костей
• Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями
• Метастатическое поражение костей (профилактика патологических переломов, костных кризов)
• Множественная миелома
• Остеогенная саркома (в составе комплексной терапии — в частности, тилудронат)

В России наиболее широко применяются алендронат, ризедронат, ибандронат и золедроновая кислота. Последняя вводится внутривенно капельно один раз в год, что удобно для пациентов с нарушениями глотания.

¶Побочные эффекты и осложнения

Наиболее частые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта — эзофагит, язвы пищевода, диспепсия — связаны с местным раздражающим действием препарата на слизистую оболочку. Для их профилактики строго соблюдаются правила приёма: натощак, вертикальное положение, обильное питьё воды.

При внутривенном введении золедроновой кислоты нередко возникает острый фазовый ответ: миалгия, артралгия, лихорадка, симптомы, напоминающие грипп, развивающиеся в первые 1–3 дня после инфузии.

Редкое, но серьёзное осложнение — остеонекроз челюсти. Факторы риска: онкологические заболевания, сопутствующая химиотерапия, инвазивные стоматологические процедуры на фоне приёма препарата. С целью снижения риска рекомендуется до начала лечения пройти санацию полости рта.

Длительный приём (более 3–5 лет) алендроната и ризедроната ассоциирован с атипичными переломами бедренной кости — подвертельными и диафизарными, которые возникают без травмы или при минимальной нагрузке.

¶Противопоказания

• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30–35 мл/мин)
• Гипокальциемия
• Беременность и грудное вскармливание
• Индивидуальная гиперчувствительность

¶История

Первые бисфосфонаты были синтезированы в XIX веке: этидронат (1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновая кислота) получен в 1865 году и первоначально использовался в промышленности как ингибитор коррозии и стабилизатор полимеров. В медицине этидронат был применён в 1960-х годах для лечения болезни Педжета. Клодронат разработан в 1970-х годах, алендронат — в 1980-х. Золедроновая кислота, обладающая наибольшей противорезорбтивной активностью, зарегистрирована в 2000 году.

¶Источники

• Инструкции по медицинскому применению препаратов алендронат, ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота (ГРЛС Минздрава России)
• Руководство по диагностике, профилактике и лечению остеопороза (Российская ассоциация по остеопорозу)
• Медицинские учебники по фармакологии (под редакцией В. Г. Кukes, Г. П. Меньшикова)
• База данных PubMed по публикациям о бисфосфонатах