Болезнь Рандю — Ослера¶

Болезнь Рандю — Ослера (наследственная геморрагическая телеангиэктазия, НГТЭ) — наследственное системное заболевание, характеризующееся множественными сосудистыми аномалиями — телеангиэктазиями и артериовенозными мальформациями (АВМ) — в коже, слизистых оболочках, лёгких, печени, головном и спинном мозге. Передаётся по аутосомно-доминантному типу. Распространённость оценивается примерно в 1 случай на 5000–80000 человек (разброс данных связан с трудностями диагностики лёгких форм).

¶История

Впервые заболевание описал французский врач Анри Жюльен Маньен в 1862 году. В 1896 году французский педиатр Анри Рандю опубликовал наблюдение трёх братьев с носовыми кровотечениями и телеангиэктазиями губ и языка, связав их с наследованием. В 1901 году английский хирург Джеймс Скотт Ослер в лекции «Кровотечения как следствие множественных телеангиэктазий» обобщил данные и подчеркнул наследственный характер болезни. В 1907 году Ходжсон и Паркер ввели термин «наследственная геморрагическая телеангиэктазия». В 2000 году выявлен ген ENG (эндоглин), что подтвердило сосудистую природу заболевания.

¶Этиология и патогенез

Заболевание обусловлено мутациями в генах, кодирующих белки TGF-β-сигнального пути, участвующие в ангиогенезе и поддержании структуры сосудистой стенки:

• ENG (хромосома 9q34) — кодирует эндоглин, мутации вызывают НГТЭ 1-го типа (около 25–30 % случаев);
• ACVRL1 (ALK1, хромосома 12q13) — НГТЭ 2-го типа (около 30–35 % случаев);
• SMAD4 — мутации ассоциированы с ювенильной полипозом кишечника и НГТЭ (редкая форма).

Приблизительно у 20–25 % пациентов мутации в указанных генах не обнаруживаются (так называемая «генетически неопределённая» форма).

Патологический процесс заключается в нарушении морфогенеза капилляров: между артериями и венами формируются прямые шунты без капиллярного русла. Сосудистая стенка в этих участках истончена, не имеет нормального мышечного и эластического слоя, что обусловливает склонность к кровотечениям. АВМ характеризуются низким периферическим сопротивлением, что приводит к повышению сердечного выброса и, при больших лёгочных и печёночных мальформациях, к сердечной недостаточности.

¶Клинические проявления

Поражение кожи и слизистых. Наиболее частый и ранний признак — рецидивирующие носовые кровотечения, возникающие у 85–90 % пациентов, часто с детского возраста. Телеангиэктазии локализуются на губах, языке, кончике носа, слизистой рта, пальцах рук. Кровотечения возможны из желудочно-кишечного тракта, что со временем приводит к железодефицитной анемии.

Поражение лёгких. Лёгочные АВМ (артериовенозные мальформации) выявляются у 30–50 % пациентов. Клинически могут быть бессимптомными, но служат источником парадоксальных эмболий — попадания тромбов, бактерий или воздуха в артериальное русло в обход лёгочного фильтра. Возможны инсульты, абсцессы мозга, эмпиемы. Множественные лёгочные АВМ вызывают одышку, цианоз, гипоксиемию.

Поражение печени. Печёночные АВМ встречаются у 30–70 % пациентов (по данным различных серий). Могут приводить к портальной гипертензии, билиарной дискинезии, сердечной недостаточности из-за массивного шунтирования крови.

Поражение центральной нервной системы. Церебральные АВМ выявляются примерно у 10–20 % пациентов и могут проявляться головной болью, эпилепсией, ишемическими или геморрагическими инсультами, абсцессами мозга.

¶Диагностика

Диагноз основывается на клинических критериях Кьюранжа (Curacao criteria), включающих: спонтанные рецидивирующие носовые кровотечения, множественные телеангиэктазии в типичных локализациях, висцеральные АВМ (лёгкие, печень, мозг), наличие заболевания у родственника первой степени родства. Для подтверждения используются:

• КТ-ангиография лёгких или контрастная эхокардиография (пузырьковая проба) для выявления лёгочных АВМ;
• МРТ/МРА головного мозга для церебральных мальформаций;
• УЗИ и КТ печени;
• генетическое тестирование для идентификации мутаций в ENG, ACVRL1, SMAD4.

¶Лечение

Этиотропная терапия отсутствует; лечение симптоматическое и профилактическое.

• Носовые кровотечения: увлажнение слизистой, прижигание, лазерная коагуляция, в тяжёлых случаях — эмболизация или оперативное лечение.
• Лёгочные АВМ: транскатетерная эмболизация — основной метод лечения, снижающий риск парадоксальных эмболий.
• Железодефицитная анемия: пероральное или внутривенное введение препаратов железа, при тяжёлых кровотечениях — переливание эритроцитарной массы.
• Церебральные АВМ: нейрохирургическое удаление, стереотаксическая радиохирургия или эмболизация в зависимости от локализации и размеров.
• Печёночные АВМ: в редких случаях — трансплантация печени при тяжёлой сердечной недостаточности или портальной гипертензии.

Препараты группы бевацизумаба (ингибиторы VEGF) исследуются как возможная терапия, снижающая размеры АВМ и частоту носовых кровотечений.

¶Наследование и генетическое консультирование

Заболевание наследуется аутосомно-доминантно с высокой степенью вариабельности экспрессии — даже внутри одной семьи тяжесть проявлений может существенно различаться. При наличии заболевания у одного из родителей вероятность его передачи ребёнку составляет 50 %. Рекомендуется генетическое консультирование семей и пренатальная диагностика.

¶Осложнения

Наиболее тяжёлые осложнения — инсульты (геморрагические и ишемические), сепсис при парадоксальной эмболии, сердечная недостаточность при больших печёночных и лёгочных АВМ, тяжёлая анемия при желудочно-кишечных кровотечениях.

¶Прогноз

Прогноз определяется тяжестью висцеральных поражений. При отсутствии лёгочных и церебральных АВМ качество жизни и продолжительность жизни существенно не снижаются. Регулярный скрининг (МРТ мозга, КТ-ангиография лёгких) рекомендуется пациентам с подтверждённым диагнозом.

Источники:

• Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. Н.П. Путиловой, В.П. Puтиловой. — М.: ГЭОТАР-Медиа.
• Rendu-Osler disease // Orphanet Rare Diseases Database.
• Клинические рекомендации «Наследственная геморрагическая телеангиэктазия», Минздрав России.
• International Hereditary Hemangiectasia Consortium guidelines.