Эволокумаб: ингибитор PCSK9¶
Эволокумаб — гиполипидемический лекарственный препарат, полностью человеческое моноклональное антитело, ингибирующее пропротеинконвертазу субтилизин/кексинового типа 9 (PCSK9). Применяется для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у пациентов с гиперхолестеринемией, в том числе при недостаточной эффективности или непереносимости статинов. Относится к классу ингибиторов PCSK9 и вводится подкожно.
¶Механизм действия
PCSK9 — фермент, синтезируемый преимущественно в печени, который связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов и способствует их деградации в лизосомах. Поскольку именно эти рецепторы отвечают за захват и удаление ХС ЛПНП из крови, повышенная активность PCSK9 ведёт к росту концентрации «плохого» холестерина.
Эволокумаб связывает PCSK9 во внеклеточном пространстве и блокирует его взаимодействие с рецепторами ЛПНП. В результате рецепторы не разрушаются, их число на мембране гепатоцитов увеличивается, и печень активнее поглощает ЛПНП из плазмы. Это приводит к выраженному снижению уровня ХС ЛПНП — в среднем на 55–60 % от исходного при монотерапии и до 75 % в сочетании со статинами.
¶История создания
Препарат разработан американской биотехнологической компанией Amgen. Основой послужили исследования генетики семейной гиперхолестеринемии: у носителей мутаций, повышающих активность PCSK9, наблюдались аномально высокие уровни холестерина и ранние сердечно-сосудистые события, а у людей с «выключенной» функцией гена PCSK9 — напротив, очень низкий ХС ЛПНП и сниженный риск инфаркта. Это сделало фермент привлекательной мишенью для терапии.
Эволокумаб одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2015 году, в России зарегистрирован в 2016 году. Международное непатентованное наименование — эволокумаб; торговое название — Репата (Repatha).
¶Показания и применение
Основные показания к назначению:
- гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых;
- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия;
- первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия у пациентов, которым требуется дополнительное снижение ХС ЛПНП;
- вторичная профилактика у лиц с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием при недостаточном ответе на максимально переносимую дозу статинов.
Схема введения — подкожная инъекция в дозе 140 мг один раз в две недели либо 420 мг один раз в месяц. Препарат может применяться как в комбинации со статинами, так и в виде монотерапии.
¶Клиническая эффективность
В крупных рандомизированных исследованиях (программы FOURIER и другие) показано, что добавление эволокумаба к терапии статинами у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском дополнительно снижает частоту инфаркта миокарда, инсульта и коронарной реваскуляризации. Эффект по липидному профилю развивается в течение 1–2 недель после первой инъекции и сохраняется при регулярном введении.
¶Побочные эффекты и ограничения
Наиболее частые нежелательные реакции — назофарингит, боль в спине, реакции в месте инъекции (покраснение, болезненность). Реже отмечаются гриппоподобные симптомы и повышение активности печёночных ферментов. Серьёзные аллергические реакции редки.
К ограничениям относятся высокая стоимость терапии по сравнению со статинами и необходимость регулярных инъекций, что снижает приверженность части пациентов. Препарат не изучался у беременных, поэтому при беременности его применение не рекомендуется.
¶Место в терапии
Эволокумаб рассматривается как средство второй линии после статинов и эзетимиба — прежде всего у пациентов, не достигающих целевого уровня ХС ЛПНП на стандартной терапии. Наряду с ним в классе ингибиторов PCSK9 применяются аналогичные моноклональные антитела (алирокумаб) и малые интерферирующие РНК (инклисиран). В клинических рекомендациях по дислипидемиям ингибиторы PCSK9 включены в перечень препаратов для интенсивного снижения холестерина у лиц очень высокого риска.
¶Значение
Появление эволокумаба стало одним из первых успешных примеров применения моноклональных антител в кардиологии и подтвердило ценность PCSK9 как терапевтической мишени. Препарат расширил возможности лечения семейной гиперхолестеринемии — наследственного заболевания, при котором традиционная терапия часто оказывается недостаточной.
Источники: инструкция по применению препарата Репата; клинические рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена; материалы FDA и публикации в рецензируемых медицинских журналах.