Алирокумаб: механизм действия и применение¶

Алирокумаб — это лекарственное средство, относящееся к классу моноклональных антител, которое применяется для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови. Препарат является ингибитором пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и используется для лечения семейной гиперхолестеринемии и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Алирокумаб выпускается в виде раствора для подкожного введения и назначается пациентам, у которых не удаётся достичь целевых показателей липидов на фоне терапии статинами.

¶История разработки

Открытие роли PCSK9 в метаболизме холестерина произошло в 2003 году благодаря исследованиям французских генетиков под руководством Катрин Бойль, обнаруживших мутации в этом гене у пациентов с тяжёлой формой семейной гиперхолестеринемии. Дальнейшие исследования показали, что PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов, вызывая их деградацию, что приводит к повышению уровня холестерина в крови. Это открытие сделало PCSK9 привлекательной мишенью для фармакотерапии.

Алирокумаб был разработан компанией Regeneron Pharmaceuticals в сотрудничестве с Sanofi. В 2015 году препарат получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), а в 2016 году — Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). В России препарат был зарегистрирован в 2016 году и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

¶Механизм действия

Алирокумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, которое селективно связывается с ферментом PCSK9. В норме PCSK9, секретируемый гепатоцитами, связывается с рецепторами ЛПНП на их поверхности и способствует лизосомальной деградации этих рецепторов. В результате количество рецепторов на клеточной мембране снижается, что уменьшает захват ЛПНП из кровотока и ведёт к повышению уровня холестерина.

Алирокумаб блокирует взаимодействие PCSK9 с рецепторами ЛПНП, предотвращая их разрушение. Это увеличивает плотность рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов и усиливает клиренс атерогенных липопротеинов из плазмы крови. В клинических исследованиях применение алирокумаба приводило к снижению уровня холестерина ЛПНП на 50–60% по сравнению с исходными значениями, независимо от одновременного приёма статинов.

¶Показания к применению

Алирокумаб назначается в следующих клинических ситуациях:

• Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия — генетическое заболевание, характеризующееся значительным повышением уровня ЛПНП с ранним развитием атеросклероза. Препарат применяется у взрослых и подростков (с 8 лет) при недостаточной эффективности максимально переносимых доз статинов.
• Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — более тяжёлая форма заболевания, при которой стандартная гиполипидемическая терапия часто оказывается недостаточно эффективной.
• Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания — у пациентов с установленным диагнозом (инфаркт миокарда, инсульт, перемежающаяся хромота) для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
• Первичная гиперхолестеринемия — при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению.

Препарат не рекомендуется использовать в качестве монотерапии у пациентов без подтверждённого сердечно-сосудистого риска, если возможно достижение целевых показателей липидов другими методами.

¶Противопоказания и побочные эффекты

Основным противопоказанием к применению алирокумаба является гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата. С осторожностью препарат назначают беременным и кормящим женщинам, поскольку данные о безопасности в этих группах ограничены.

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях:

• реакции в месте инъекции (покраснение, боль, отёк) — возникают примерно у 6–10% пациентов;
• назофарингит (воспаление носоглотки);
• гриппоподобный синдром;
• аллергические реакции (кожная сыпь, зуд) — редки, но возможны;
• повышение активности печёночных ферментов — наблюдается нечасто и обычно не требует отмены терапии.

Серьёзные нежелательные явления, такие как нейрокогнитивные нарушения, в клинических исследованиях не подтвердились, однако продолжаются долгосрочные наблюдательные программы для оценки безопасности препарата при многолетнем применении.

¶Клиническая эффективность

Эффективность алирокумаба была продемонстрирована в нескольких крупных рандомизированных клинических исследованиях. Программа ODYSSEY включала более 25 000 пациентов с различными формами гиперхолестеринемии. Ключевое исследование ODYSSEY OUTCOMES (2018) показало, что применение алирокумаба у пациентов после острого коронарного синдрома снижало риск смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта на 15% по сравнению с плацебо на фоне интенсивной терапии статинами.

Дополнительный анализ продемонстрировал, что наибольшую пользу от терапии получают пациенты с исходно высоким уровнем ЛПНП (>100 мг/дл) и сахарным диабетом. Снижение уровня холестерина достигает максимального эффекта через 2–4 недели после начала терапии и сохраняется при регулярном применении.

¶Сравнение с другими препаратами

Алирокумаб относится к группе ингибиторов PCSK9, в которую также входит эволокумаб — аналогичное моноклональное антитело, разработанное компанией Amgen. Оба препарата демонстрируют сопоставимую эффективность и профиль безопасности, однако имеют различия в частоте введения: алирокумаб вводится каждые 2 недели в дозе 75 или 150 мг, либо каждые 4 недели в дозе 300 мг; эволокумаб — каждые 2 недели или ежемесячно.

В отличие от статинов, которые подавляют синтез холестерина в печени, алирокумаб усиливает его выведение из крови за счёт увеличения количества рецепторов. Препарат не влияет на синтез коэнзима Q10 и не вызывает миопатии, характерной для высоких доз статинов.

¶Особенности применения в России

В Российской Федерации алирокумаб включён в перечень ЖНВЛП и может назначаться по программе государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи. Однако доступность препарата ограничена высокой стоимостью, что делает его применение в рутинной практике преимущественно у пациентов с тяжёлыми формами дислипидемии. В клинических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ алирокумаб рассматривается как препарат второй линии для пациентов с семейной гиперхолестеринемией и очень высоким сердечно-сосудистым риском.

¶Интересные факты

• Алирокумаб стал одним из первых полностью человеческих моноклональных антител, одобренных для терапии нарушений липидного обмена.
• Стоимость годового курса лечения алирокумабом в России составляет около 150–200 тысяч рублей, что значительно превышает стоимость терапии статинами.
• В 2021 году в России была зарегистрирована отечественная разработка — биоаналог алирокумаба, что потенциально может повысить доступность терапии.